La genetica del cancro al seno è diventata un aspetto fondamentale della gestione del trattamento. Influenza lo screening, il follow-up, le raccomandazioni profilattiche e terapeutiche per le donne portatrici di un gene germinale di suscettibilità al cancro al seno. Inoltre, aiuta a identificare i sottogruppi di pazienti con una prognosi diversa o una diversa risposta alla terapia.
Le varianti patogene nei geni di suscettibilità al cancro al seno (BC) rappresentano il più forte fattore di rischio ereditario per lo sviluppo della malattia, soprattutto nel contesto del cancro al seno ad insorgenza precoce (EOBC). Infatti, circa il 10-20% dei casi di EOBC sono ereditari. Di conseguenza, le persone con una storia personale o familiare di cancro al seno, alle ovaie, alla prostata o al pancreas possono trarre beneficio da una valutazione del rischio ereditario per determinare il rischio proprio e dei propri familiari di questi tumori e di quelli correlati. In questo contesto, sono stati esaminati 75 campioni di tumore di una coorte di pazienti polacche affette da BC con risultati negativi per le mutazioni mirate del gene di suscettibilità del cancro al seno 1 (BRCA1). Tutte le regioni codificanti dei geni BRCA1/2 sono state sequenziate mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS), con il rilevamento di nove varianti patogene e sei varianti di significato sconosciuto (VUS). Tuttavia, gli autori si sono concentrati anche sugli aspetti metodologici della NGS e hanno sottolineato le differenze tra i file VCF derivati dallo stesso file FASTQ. Hanno quindi concluso che questa osservazione potrebbe potenzialmente influenzare l’identificazione e l’interpretazione delle varianti.
Decisione terapeutica individuale
Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che lo stato germinale di BRCA1/2 è clinicamente rilevante nella selezione della terapia per le pazienti che hanno già ricevuto una diagnosi di BC. In effetti, lo stato BRCA predice la risposta alla chemioterapia a base di platino e agli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP). Ciò evidenzia la capacità di questi interventi di inibire i percorsi di riparazione del DNA. Dal punto di vista chirurgico, la riduzione del rischio chirurgico rimane uno strumento efficace nell’armamentario terapeutico per molte donne con predisposizioni genetiche. Tuttavia, i rischi iniziali di BC e BC controlaterale devono essere chiaramente identificati per abbinare le strategie di riduzione del rischio e la tempistica ideale, anche in base alle preferenze personali del paziente. Mentre è stato stabilito il beneficio in termini di sopravvivenza della mastectomia bilaterale profilattica, sta aumentando la sicurezza oncologica della mastectomia con conservazione del capezzolo come procedura di riduzione del rischio nelle pazienti BRCA-mutate, con bassi tassi di nuovi BC, bassi tassi di complicazioni post-operatorie e un’elevata soddisfazione e qualità di vita post-operatoria.
Altre varianti geniche con rischio medio-alto di cancro al seno
Oltre a BRCA1/2, le varianti patogene in altri geni ad alto o medio rischio, come la proteina tumorale p53 (TP53), il partner e localizzatore di BRCA2 (PALB2), la fosfatasi e tensina omologo (PTEN), la chinasi checkpoint 2 (CHEK2) e la mutazione dell’atassia telangiectasia (ATM), sono responsabili di una percentuale minore di tumori dell’A.C. e, in alcuni casi, di tumori ovarici, prostatici o pancreatici.
L’ATM è particolarmente coinvolta nel controllo del ciclo cellulare, nell’apoptosi, nello stress ossidativo e nel mantenimento dei telomeri, e il suo ruolo come fattore di rischio per lo sviluppo del cancro è ben noto. Studi recenti hanno confermato che alcune varianti ATM sono associate a una malattia di grado intermedio e alto, a un tasso più elevato di metastasi linfonodali, alla positività di HER2 e allo sviluppo di un tumore al seno controlaterale. Sono state studiate anche le caratteristiche clinicopatologiche del BC derivante da una mutazione ATM e della chinasi checkpoint 2 (CHEK2). Sono stati identificati in totale 19 portatori di mutazioni ATM e 17 CHEK2 associati a 46 diversi BC. Un’alta percentuale di tumori bilaterali è stata osservata nei portatori di mutazioni ATM (26,3%) e CHEK2 (41,2%). Mentre il 64,3% dei tumori CHEK2-mutati erano di tipo luminale A, il 56,2% dei tumori ATM-mutati erano di tipo luminale B/HER2-negativi. Inoltre, il 21,4% dei tumori invasivi associati a CHEK2 aveva un istotipo lobulare. Circa un quarto di tutti i BC legati ad ATM e un terzo di quelli legati a CHEK2 erano carcinomi in situ, e più della metà dei BC legati ad ATM e CHEK2 sono stati diagnosticati allo stadio I-II. Le caratteristiche biologiche e cliniche dei tumori associati ad ATM e CHEK2 possono aiutare a migliorare la diagnosi, la prognosi e gli approcci terapeutici mirati.
Correggere le mutazioni della sequenza del DNA
Nel frattempo, sono state identificate diverse mutazioni che causano la malattia, ma la terapia è ancora spesso mirata a intervenire in una via metabolica deviata, invece di correggere la mutazione nella sequenza del DNA. Qui, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)/Cas9 potrebbe essere utilizzato per l’identificazione e la validazione di bersagli genomici con potenziale tumorale. CRISPR/Cas9 supera i suoi predecessori per semplicità, efficienza e convenienza. Tuttavia, sia la conoscenza precisa delle varianti patogene che l’ottimizzazione del sistema stesso sono essenziali per un uso convenzionale.
Ulteriori letture:
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