Migliore qualità di vita grazie alla moderna terapia del diabete

Il beneficio cardiovascolare degli inibitori SGLT2 e degli analoghi del GLP1 è ormai considerato provato, e anche i non diabetici possono trarne beneficio. Per ottenere risultati ottimali, la terapia deve essere adattata alle caratteristiche individuali del paziente.

Gli studi di intervento condotti negli anni precedenti hanno dimostrato che il controllo della glicemia può ridurre l’insorgenza di complicanze microvascolari, ma per le complicanze macrovascolari altri fattori giocano un ruolo maggiore, spiega Fabian Meienberg, MD, Responsabile di Endocrinologia e Diabetologia, Ospedale Cantonale di Basilea [1]. Più di dieci anni fa, c’è stata una controversia sul fatto che i rosiglitazoni (farmaci antidiabetici orali del gruppo degli insulino-sensibilizzatori) portassero a un aumento degli eventi cardiovascolari. In seguito, questa sostanza è stata ritirata dal mercato e l’FDA ha richiesto, da quel momento in poi, che i farmaci che abbassano gli zuccheri nel sangue fossero testati anche per quanto riguarda la sicurezza degli eventi cardiovascolari.

Questo ha portato ai Cardiovascular Outcome Trials (CVOT), che hanno studiato il MACE (evento cardiaco avverso maggiore) come endpoint primario negli studi clinici randomizzati e controllati dei nuovi farmaci antidiabetici. EMPA-REG è stato il primo di questi studi sugli endpoint cardiovascolari ad essere concepito con un disegno di non inferiorità: l’obiettivo primario era dimostrare che non si verificava un numero maggiore di eventi cardiovascolari rispetto al trattamento standard. I dati dello studio EMPA-REG [2] pubblicati nel 2015 hanno rappresentato una piccola rivoluzione nel campo della diabetologia, ha detto il relatore. È stato dimostrato che l’inibitore SGLT2 empagliflozin, oltre a ridurre il glucosio, determina anche una riduzione significativa del rischio di MACE nei diabetici e riduce anche il rischio di mortalità in un periodo di osservazione di tre anni [2]. La riduzione del rischio cardiovascolare è paragonabile alle statine o agli ACE-inibitori. “Sono dati davvero impressionanti”, afferma il dottor Meienberg.

Gli effetti cardioprotettivi non sono mediati dal controllo della glicemia.

Gli inibitori SGLT2 e gli analoghi del GLP1 sono le due classi di sostanze attualmente disponibili con un ulteriore beneficio cardiovascolare. Il beneficio cardiaco dei nuovi farmaci antidiabetici è stato considerato nelle recenti linee guida di diverse società professionali europee e nordamericane [3–6]. Quando si prescrive una terapia antidiabetica, ora sono rilevanti altri criteri oltre al controllo della glicemia.

“Dai risultati di vari studi sull’esito cardiovascolare, sembra che gli inibitori SGLT2 e gli analoghi GLP1 abbiano un chiaro effetto sul MACE, mentre gli inibitori DPP4 no”, spiega il relatore. I meccanismi d’azione esatti non sono ancora del tutto chiari. Nel caso degli analoghi GLP1, si discute se la promozione della riduzione del peso sia legata a questo; nel caso degli inibitori SGLT2, è più probabile che i cambiamenti emodinamici siano la forza trainante. Al momento, tuttavia, queste ipotesi sono piuttosto speculative e non supportate empiricamente. Negli studi di follow-up dei CVOT, l’efficacia dei nuovi principi attivi è stata testata in soggetti senza diabete (ad esempio, gli inibitori SGLT2 nei pazienti con insufficienza cardiaca come trattamento aggiuntivo). Si è scoperto che gli effetti positivi sugli endpoint cardiovascolari erano indipendenti dal fatto che si trattasse di diabetici di tipo 2, e anche i valori della funzione renale non sembrano avere un ruolo. Questa è la prova che l’effetto protettivo cardiovascolare degli inibitori SGLT2 non è dovuto all’abbassamento della glicemia.

Si concentri su diversi valori target individuali

Per ottenere risultati ottimali, è promettente un regime di trattamento personalizzato in base alle caratteristiche del singolo paziente (panoramica 1). Per esempio, se un paziente ha un’insufficienza cardiaca nota, il relatore consiglia l’uso di inibitori SGLT2, indipendentemente dal BMI. Se non c’è insufficienza cardiaca e un IMC>28, propenderebbe per l’analogo GLP1. Oltre alle classi di farmaci più recenti (inibitori SGLT2, analoghi GLP1, inibitori DPP4), la metformina è ancora considerata lo standard della terapia di prima linea secondo le attuali raccomandazioni di consenso. La metformina è una sostanza ben consolidata e comprovata che ha anche qualche beneficio cardiovascolare aggiuntivo, anche se non così pronunciato. “Le sulfoniluree e i glitazoni dovrebbero ora essere utilizzati solo quando il rapporto costo-efficacia del trattamento è un fattore decisivo”. Quale sia la classe di sostanze più adatta al paziente dipende dai valori e dai criteri individuali:

BMI: gli analoghi del GLP1 sono attualmente più efficaci per un BMI elevato. L’effetto di soppressione dell’appetito degli analoghi del GLP1, come la liraglutide (ad esempio ^Victoza®, [7]), è approvato anche come preparato per il controllo del peso con il marchio ^Saxenda® [8]. Alcuni pazienti trarrebbero enormi benefici da questa classe di sostanze, il relatore ritiene che gli analoghi del GLP1 siano attualmente prescritti troppo raramente. “Nell’IMC elevato, gli analoghi del GLP1 sono la sostanza potenzialmente più vantaggiosa”.

Insufficienza cardiaca: gli inibitori SGLT2 devono essere preferiti. Il paziente ne trae un beneficio simile a quello di un ACE-inibitore. Gli inibitori della DPP4 hanno mostrato un effetto leggermente negativo in questo senso nei pazienti con insufficienza cardiaca, motivo per cui non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con insufficienza cardiaca nota.

Insufficienza renale: gli inibitori SGLT2 sono adatti secondo i nuovi dati, in quanto sono nefroprotettivi – questo effetto sembra essere indipendente dallo stato del diabete, come nell’insufficienza cardiaca. Tra gli inibitori della DPP4 e gli analoghi del GLP1, c’è una sostanza ciascuno che può essere utilizzata anche nei pazienti che necessitano di dialisi, poiché le sostanze vengono scomposte in altri modi: ^Trajenta® (linagliptin, [9]) risp. ^Ozempic® (semaglutide, [10]). La metformina deve essere assunta con GFR <30, gli inibitori SGLT2 sono controindicati in caso di funzionalità renale compromessa e devono essere prescritti solo con GFR>45. L’insulina può essere utilizzata senza limitazioni nell’insufficienza renale, ha detto il relatore.

Insulina in bolo e stile di vita

Per quanto riguarda l’insulina in bolo, bisogna essere consapevoli che può significare una riduzione della qualità di vita per i pazienti. Un’alternativa è l’uso di GLP1. Se è necessario un bolo di insulina, si possono offrire i moderni dispositivi di monitoraggio del glucosio. FreeStyle Libre Flash [11] è un dispositivo che si applica come un bottone sulla parte superiore del braccio ed è dotato di un sensore sottocutaneo che misura la glicemia nell’arco di due settimane, che può essere letta tramite lo smartphone. Questo significa un monitoraggio più semplice dei valori di glucosio per le persone colpite. Affinché i costi siano coperti dall’assicurazione sanitaria, di solito è sufficiente un’insulina di base. Esistono anche dispositivi che misurano continuamente la glicemia e attivano un allarme se il valore si discosta dall’intervallo. La tendenza degli sviluppi della tecnologia medica per la terapia del diabete si muove in questa direzione.

Le misure relative allo stile di vita sono ancora una componente importante della terapia di base. Se non ha tempo per entrare nei dettagli, può limitarsi a parlare dell’assunzione regolare di pasti e delle abitudini alimentari elementari, aggiunge il dottor Meienberg. La sola astensione dal consumo di bevande zuccherate può avere un effetto positivo sui pazienti diabetici. I pazienti devono capire che il diabete di tipo 2 è spesso una complicazione del sovrappeso e dell’obesità. Si tratta piuttosto di consigliare il paziente, sapendo che la perdita di peso è difficile da attuare. Per coloro che non sono in grado di ridurre il proprio peso nonostante il sovrappeso massiccio, la chirurgia bariatrica è un’opzione che non dovrebbe essere presa in considerazione solo a partire da un IMC di 50. Si tratta di una misura menzionata nelle linee guida. Si tratta sempre di soppesare i benefici attesi e i rischi imminenti. Il termine “chirurgia metabolica” esprime il fatto che non si tratta solo di riduzione del peso, ma ha anche un’influenza positiva sulla morbilità, ha detto il relatore.

Conclusione

L’attenzione terapeutica non si concentra più solo sul controllo della glicemia, ma oggi anche il rischio cardiovascolare, il BMI, l’insufficienza cardiaca e la nefropatia sono considerati parametri rilevanti per il decorso della malattia. Con gli analoghi GLP1 e gli inibitori SGLT2, sono disponibili due classi di sostanze che hanno un comprovato beneficio cardiovascolare aggiuntivo. La metformina è ancora considerata il farmaco di prima linea del trattamento standard. Le nuove classi di sostanze hanno il vantaggio di avere effetti di abbassamento della pressione sanguigna senza causare obesità e ipoglicemia. Tuttavia, ci sono anche alcuni “avvertimenti”: la nausea è un effetto collaterale relativamente frequente con gli agonisti GLP1. Gli inibitori della DPP4 e gli agonisti del GLP1 provocano un aumento degli enzimi pancreatici; questi principi attivi sono quindi controindicati dopo una pancreatite. La candidosi è un effetto collaterale comune con gli inibitori SGLT2, mentre le infezioni del tratto urinario sono un po’ meno comuni. Gli inibitori SGLT2 aumentano anche il glucagone (antagonista dell’insulina), motivo per cui aumenta il rischio di sviluppare chetoacidosi. Il messaggio chiave è che i pazienti che non hanno successo con gli inibitori SGLT2 devono essere considerati come affetti da chetoacidosi, anche se il glucosio nel sangue potrebbe non essere molto alto. Se si sospetta questo, è necessario chiarirlo. Singoli studi riportano un’aumentata incidenza di fratture ossee, ma questo è piuttosto speculativo. Un gruppo di pazienti per i quali consiglia cautela con i nuovi farmaci antidiabetici sono i pazienti con PAOD, per i quali i benefici devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi. Nel complesso, tuttavia, c’è molto da dire sull’uso di queste nuove classi di sostanze di antidiabetici orali, ha sottolineato il relatore.

Fonte: FOMF Basilea

Letteratura:

Meienberg F: Antidiabetici: Aggiornamento con casi di studio, Dr. med. Fabian Meienberg, Kantonsspital Baselland. FOMF Basilea, 29.01.2020.
Zinman B, et al: per gli sperimentatori di EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-2128.
EASD: Associazione Europea per lo Studio del Diabete, www.easd.org
ADA: Associazione Americana del Diabete, www.diabetes.org
SGED: Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia, www.sgedssed.ch
ESC: Società Europea di Cardiologia, www.escardio.org
^Victoza®, https://compendium.ch
^Saxenda®, https://compendium.ch
^Trajenta®, https://compendium.ch
^Ozempic®, https://compendium.ch
Sistema di misurazione del glucosio FreeStyle Libre Flash: www.freestylelibre.ch