In un’analisi post-hoc di ampi studi randomizzati controllati con placebo, l’HbA1c, così come il peso corporeo e la pressione arteriosa, sono stati studiati come variabili mediatrici degli effetti protettivi renali degli agonisti del recettore GLP-1, semaglutide e liraglutide nel diabete di tipo 2. I risultati sono stati presentati al Meeting virtuale dell’EASD di quest’anno.
L’endpoint renale composito degli studi sugli endpoint cardiovascolari SUSTAIN 6 (n=3297) e LEADER (n=9340) è stato definito come macroalbuminuria, raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale o morte per cause renali [1,2]. Gli agonisti del recettore GLP-1 (RA) semaglutide e liraglutide hanno mostrato un potenziale cardioprotettivo e nefroprotettivo in questi due studi su pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare. In occasione dell’EASD Virtual Meeting 2020, il Prof. Johannes Mann, Ospedale Municipale di Monaco di Baviera, Clinica per le malattie renali, dell’ipertensione e reumatiche, ha parlato di un’analisi post-hoc in cui sono stati esaminati in modo più dettagliato i meccanismi degli effetti nefroprotettivi [3].
Influenza delle variabili mediatrici quantificata
In SUSTAIN 6 e LEADER, il tasso di eventi renali è stato significativamente ridotto rispetto al placebo, rispettivamente del 36% (semaglutide) e del 22% (liraglutide). Gli effetti indiretti misurabili in questi due studi sono stati un miglioramento del controllo glicemico, una riduzione della pressione sanguigna e una moderata perdita di peso nella condizione verum rispetto al placebo [3]. (Fig. 1). Nelle analisi post-hoc dei due CVOT, il Prof. Mann e il suo team si sono concentrati sui parametri HbA1cIl peso corporeo e la pressione arteriosa sistolica come possibili mediatori degli effetti protettivi sui reni. Le analisi hanno mostrato che in SUSTAIN 6, su un periodo di 24 mesi, il 26% delle differenze nell’endpoint renale composito tra verum e placebo era mediato dall’HbA1c. Nello studio LEADER, questa cifra era del 25% su un periodo di 60 mesi. Questi risultati sono simili a quelli di una corrispondente analisi post-hoc dello studio REWIND, secondo il relatore [3]. Al contrario, l’effetto mediatore della pressione sanguigna è stato del 22% nello studio SUSTAIN 6 e del 9% nello studio LEADER [4]. Allo stesso modo, il 9% era nello studio LEADER per quanto riguarda il peso corporeo. In ulteriori analisi con la pressione arteriosa come variabile confondente, il valore per l’HbA1c come variabile mediatrice è aumentato al 36% e per la pressione arteriosa e il peso corporeo come variabili confondenti al 30% [4].
Conclusione
Gli effetti mediatori misurati nelle analisi post-hoc degli studi SUSTAIN 6 e LEADER sono stati ampiamente coerenti e indicano che gli effetti protettivi renali di semaglutide e liraglutide non sono attribuibili esclusivamente a HbA1c, pressione arteriosa e peso corporeo, ma che esistono altri meccanismi rilevanti, forse diretti. Nel frattempo, è stato lanciato lo studio endpoint renale FLOW per verificare se il semaglutide ritarda la progressione dell’insufficienza renale cronica [6]. Gli esiti renali saranno studiati come endpoint primario.
Fonte: EASD 2020
Letteratura:
- Marso SP, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375(19): 1834-1844.
- Marso SP, et al: Studio LEADER: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
- Mann JFE: Renoprotezione con semaglutide e liraglutide – effetti diretti o indiretti? Johannes F.E. med. Mann, Riunione virtuale EASD, 23.09.2020
- Società Americana di Nefrologia (ASN): Abstract SA-OR082, www.asn-online.org/education/kidneyweek/2019/, ultimo accesso 19.10.2020
- Muskiet MHA, et al: GLP-1 e il rene: dalla fisiologia alla farmacologia e agli esiti nel diabeteNat Rev Nephrol 2017;13: 605-628.
- FLUSSO: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT038 19153
PRATICA GP 2020; 15(11): 47
CARDIOVASC 2020; 19(4): 35
