Non è solo ibrutinib ad attirare l'attenzione

Per i pazienti con leucemia linfatica cronica refrattaria o recidivante, sono attualmente in fase di studio diversi agenti che mostrano risultati promettenti. Al congresso EHA di Milano, l’attenzione era rivolta all’inibitore della chinasi ibrutinib e all’inibitore di BCL-2 ABT-199. Entrambi mostrano alti tassi di risposta con un profilo di sicurezza controllabile.

(ag) Nella leucemia linfatica cronica (LLC), il processo di apoptosi non procede normalmente. Le cellule CLL sovraesprimono la cosiddetta proteina BCL-2. La BCL-2 è a sua volta anti-apoptotica. La sovraespressione nelle cellule tumorali promuove quindi la crescita del tumore e l’inibizione di BCL-2 porta le cellule all’apoptosi. I BH3 mimetici inibiscono in linea di principio tutte le proteine BCL anti-apoptotiche che esprimono BH3. Questo porta all’apoptosi, ma anche nelle cellule che si desidera risparmiare (piastrine, tramite BCL-XL). Pertanto, è stato sviluppato l’inibitore selettivo ABT-199, che ha come bersaglio solo le cellule tumorali che esprimono BCL-2. Di conseguenza, è un inibitore selettivo e potente di BCL-2 che viene studiato, tra l’altro, come monoterapia nella CLL refrattaria o recidivata. I risultati preliminari di questo studio di fase I, ancora in corso, sono stati presentati dal Prof. John Seymour, MD, Melbourne, al Congresso EHA di quest’anno a Milano.

L’attenzione principale era rivolta alla sicurezza e ai dati farmacocinetici. Inoltre, è necessario individuare la dose massima tollerabile e la dose raccomandata per gli studi di fase II. I dati preliminari di efficacia erano l’obiettivo secondario dello studio.

Ad aprile, erano stati arruolati 105 pazienti. In media, avevano già ricevuto quattro terapie precedenti. 78 di essi erano valutabili, hanno raggiunto tassi di risposta molto elevati: Il tasso di risposta complessivo è stato di circa 77, il tasso di risposta completa di circa il 23%. Questo è notevole in una popolazione così pesantemente pretrattata, secondo il Prof. Seymour, inoltre l’efficacia era indipendente dallo stato 17p. Rispetto ad ibrutinib, ABT-199 sembra portare ad una distruzione molto più rapida delle cellule tumorali, anche nei pazienti con LLC ad alto rischio, ha detto il Prof. Seymour.
L’analisi preliminare in undici dei 18 pazienti con risposta completa non ha rilevato alcuna evidenza di malattia residua in sei e poca in quattro. L’omissione della malattia residua minima è stata riscontrata anche nei sottogruppi ad alto rischio con un’anomalia cromosomica del(17p), un gene non mutato della catena ricca di immunoglobuline (IGHV) e nei pazienti la cui malattia è refrattaria alla fludarabina.

Inoltre, è stato calcolato un tasso di sopravvivenza libera da progressione del 59% per i pazienti trattati con almeno 400 mg di ABT-199 per due anni.

Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale?

La sindrome da lisi tumorale (TLS) è un decadimento molto rapido del tessuto tumorale, che può causare gravi disturbi metabolici a causa dell’aumento del numero di metaboliti nel sangue. Pertanto, il team del Prof. Seymour ha intrapreso l’escalation della dose di ABT-199 sotto stretto monitoraggio (da 20 mg nella settimana 1 a 400 mg nella settimana 5).

Sette pazienti (7%) hanno sviluppato la TLS prima del regime di incremento della dose, ma non ci sono stati casi dopo l’introduzione del nuovo regime. 400 mg è attualmente stabilita e studiata come la dose di estensione più sicura.

Secondo il Prof. Seymour, il profilo di sicurezza a lungo termine è molto buono, con solo pochi pazienti che hanno interrotto il farmaco a causa di tossicità dopo le prime settimane. Nel mese di aprile, è stato contato un totale di 37 interruzioni, 22 dovute alla progressione della malattia, 12 agli effetti collaterali, due alla possibilità di trapianto e una alla necessità di trattamento con warfarin. Gli effetti collaterali più comuni comprendevano nausea, diarrea, affaticamento e anemia.
In futuro, tali farmaci potrebbero anche essere combinati con altre molecole o anticorpi per migliorare ulteriormente i risultati, ha detto l’esperto. Sono in corso studi di fase II e III che testano ABT-199 anche in combinazione con anticorpi anti-CD20 e chemioterapia standard.

E qual è lo stato di ibrutinib?

Ci sono anche novità sull’inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, ibrutinib, che blocca la via di segnalazione del recettore delle cellule B attraverso il sito di commutazione della chinasi. In uno studio multicentrico internazionale di fase III (RESONATE), la monoterapia è stata confrontata con l’anticorpo anti-CD-20 ofatumumab nei pazienti con CLL o piccolo linfoma linfocitico (SLL) refrattario o recidivato. 391 pazienti per i quali una o più terapie precedenti erano state inefficaci sono stati randomizzati ai gruppi ibrutinib (420 mg/d fino alla progressione) o ofatumumab (300/2000 mg in dodici dosi). I risultati sono stati presentati da Peter Hillmen, MD, Leeds, al Congresso EHA. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione; gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta e la sicurezza.

Il gruppo ibrutinib comprendeva 195 persone (con una media di tre terapie precedenti) e il gruppo ofatumumab comprendeva 196 persone (con una media di due terapie precedenti).
I pazienti sono rimasti nello studio per una mediana di 9,4 mesi: Ibrutinib ha prolungato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto a ofatumumab. Ciò significava una riduzione del rischio di malattia progressiva o di morte del 78,5% nel gruppo ibrutinib.
Anche la sopravvivenza globale è stata significativamente prolungata con l’inibitore della chinasi (entrambi i bracci non hanno raggiunto la mediana, p=0,0049), rappresentando una riduzione del rischio del 56,6%.
Il tasso di risposta globale è stato significativamente più alto con ibrutinib (42,6 vs. 4,1%, p<0,0001).
I pazienti con del(17p) hanno beneficiato anche in termini di sopravvivenza libera da progressione e globale, oltre che di risposta.
Ibrutinib ha causato diarrea e nausea più frequentemente rispetto a ofatumumab. Anche gli eventi di fibrillazione atriale e di sanguinamento erano più frequenti con ibrutinib. Nel complesso, tuttavia, gli effetti collaterali che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati circa altrettanto frequenti nei due bracci.

Il profilo di sicurezza è paragonabile a quello già noto [1], ben gestibile e raramente porta a riduzioni o interruzioni della dose, ha detto il relatore. L’86,2% nel gruppo ibrutinib continua la terapia e 57 pazienti sono passati a questo agente dopo aver sperimentato una progressione nel gruppo ofatumumab. Il dottor Hillmen ha concluso che ibrutinib ha mostrato un chiaro beneficio come agente singolo per i pazienti con CLL/SLL refrattaria o recidivata, indipendentemente dallo stato di del(17p).

Fonte: Congresso EHA 2014, 12-15 giugno 2014, Milano

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