Note sulla prescrizione di isotretinoina

L’isotretinoina orale ha rivoluzionato il trattamento dell’acne grave. È l’unico farmaco in grado di ottenere un effetto duraturo, anche a basse dosi. Gli effetti collaterali sono molteplici. Tuttavia, molti di questi si verificano solo raramente e possono essere ridotti abbassando la dose (con una durata di trattamento prolungata). I rischi più importanti sono illustrati in modo più dettagliato nel seguente articolo. Gli effetti negativi sono negativamente oscurati dalla comprovata teratogenicità della sostanza.

L’isotretinoina orale non è un farmaco “benessere”. L’indicazione deve essere corretta (ci sono molte diagnosi differenziali!) e i pazienti devono essere ben informati sugli effetti collaterali. Nel seguente articolo, si parlerà solo dell’isotretinoina somministrata per via orale. L’isotretinoina agisce su tutti i meccanismi patogeneticamente importanti dello sviluppo dell’acne. In particolare, il farmaco ha un effetto impressionante sulle forme di acne altamente infiammate. L’isotretinoina (acido 13-cis-retinoico), introdotta in Svizzera nel 1983 con il nome commerciale ^Roaccutan®, è un metabolita naturale della vitamina A e dell’acido retinoico. La sostanza viene assorbita entro due-sei ore dall’ingestione. L’emivita è di 7-37 ore e di 11-50 ore per i loro metaboliti. La sostanza attraversa la barriera vegetale, viene scomposta dal fegato ed espulsa attraverso le feci e l’urina. La biodisponibilità è del 25%. Può essere notevolmente migliorata quando l’isotretinoina viene assunta con una dieta ricca di grassi, a causa della lipofilia della sostanza. Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli elevati di isotretinoina e dei suoi metaboliti non vengono più rilevati nel siero dopo due o quattro settimane [1].

Purtroppo, questo farmaco efficace ha diversi effetti collaterali che ne limitano l’uso.

Indicazione

Il trattamento dell’acne è definito nelle linee guida di diverse società nazionali [2, 3]. Le indicazioni per il trattamento dell’acne sono “fluide”. Di norma, l’acne viene trattata quando c’è un disagio o quando si prevede un danno permanente come una cicatrice. L’isotretinoina ha una limitazione e può essere utilizzata solo per le forme di acne gravi e resistenti alla terapia (vedere l’elenco delle specialità dell’UFSP [4]). La resistenza alla terapia è quando i terapici locali per l’acne, che hanno un effetto comprovato, sono stati utilizzati senza successo per almeno tre mesi. L’esperienza pratica dimostra che spesso i tentativi di trattamento locale vengono interrotti troppo presto a causa di false aspettative, applicazioni improprie o effetti irritanti. Con istruzioni e controlli adeguati, tuttavia, questa lacuna può essere minimizzata.
L’acne non è solo un problema estetico, ma può anche avere un impatto sostanziale sul benessere psicologico, indipendentemente dalla manifestazione clinica oggettiva [5]. Una situazione estrema è l’acne dismorfica. È caratterizzata da un’estrema discrepanza tra i risultati oggettivi e la percezione soggettiva. È importante non banalizzare questo problema, poiché oltre al grave carico psicologico, aumenta anche il rischio di suicidio [6]. Questo tipo di dismorfofobia può anche essere un’indicazione per l’isotretinoina.

Dosaggio

Il dosaggio classico, come indicato anche nel foglietto illustrativo, è di 0,5-1,0 mg/kgKG al giorno. Per una persona di 60 kg, si tratta di 30-60 mg al giorno. Plewig ha dimostrato che anche i dosaggi bassi o molto bassi hanno ottimi effetti sulle lesioni acneiche infiammate e non infiammate. Ha scoperto che le dosi intorno a 0,15 mg/kgKG producono un effetto quasi altrettanto buono della classica dose più alta di 0,5 mg/kgKG, se trattate per un tempo sufficiente [7]. Il grande vantaggio delle dosi più basse è la forte riduzione degli effetti collaterali dose-dipendenti. Si è anche sperimentato che una riacutizzazione dell’acne può essere evitata con una dose inferiore.

L’intensificazione iniziale dell’acne può essere molto spiacevole e in casi estremi portare all’acne fulminante, che viene trattata con corticosteroidi interni. Alcuni autori raccomandano quindi di iniziare il trattamento con una dose inferiore [8].

Di norma, i pazienti devono aspettarsi una durata della terapia da quattro a sei mesi. L’isotretinoina è l’unico farmaco che esercita un effetto duraturo sull’acne. Non è stato dimostrato in modo definitivo se questa sostenibilità dipenda dalla dose totale cumulativa. Diversi studi hanno dimostrato che il tasso di ricaduta può essere ridotto in modo significativo se si punta a una dose cumulativa di 100-120 mg/kgKG (per una sintesi, vedere [9]). Una dose cumulativa superiore a 120 mg/kgKG non fornisce alcun beneficio aggiuntivo. Va notato, tuttavia, che ci sono anche studi che mettono in dubbio questo approccio [10, 11].

Soprattutto nelle forme più lievi di acne, i sintomi possono scomparire molto prima di raggiungere la dose cumulativa. Se poi si volesse raggiungere la dose cumulativa raccomandata, si dovrebbero trattare i pazienti senza sintomi per settimane con un farmaco che ha potenziali effetti collaterali.

Effetti collaterali

Viene descritto un gran numero di effetti collaterali. Tuttavia, alcuni sono osservati solo molto raramente e non sono quindi chiari nel loro significato (coincidenza o causalità?). Di seguito, verranno discussi solo gli effetti collaterali più importanti e più frequenti. Ulteriori informazioni sono disponibili in letteratura [9, 12]. In sostanza, gli effetti collaterali dell’isotretinoina sono quelli della vitamina A. Qualsiasi effetto indesiderato è superato dalla teratogenicità della sostanza.

Gli effetti collaterali più significativi e comuni: Teratogenicità, labbra secche e screpolate, occhi secchi, pelle secca, eritema da raggi UV, epistassi, mal di testa, perdita di capelli, aumento dei trigliceridi, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità, ipercolinesterinemia, epatite, pancreatite (a causa dell’aumento dei lipidi), infezioni batteriche (ad esempio con stafilococchi nella pelle e negli occhi disidratati), ipertensione intracranica benigna, cecità notturna, miopatia (soprattutto durante l’esercizio fisico intenso).(ad esempio con stafilococchi in caso di disidratazione della pelle e degli occhi), ipertensione intracranica benigna, cecità notturna, miopatia (soprattutto in caso di sforzo fisico intenso), alterazioni ossee (con durata della terapia superiore a un anno).

Teratogenicità: poco dopo l’introduzione dell’isotretinoina, sono state osservate malformazioni congenite nei figli di madri che avevano assunto isotretinoina durante la gravidanza. Il rischio relativo di contrarre un’embriopatia retinoide è di circa il 26% ed è paragonabile al rischio della talidomide. Sono state osservate deformazioni di vari organi come il viso, gli occhi, le orecchie, il cranio, il SNC, il sistema cardiovascolare, il timo e le paratiroidi [13]. Le donne in età fertile devono quindi praticare un’anticoncezione sicura un mese prima, durante e un mese dopo il completamento del trattamento, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno rapporti sessuali. Crjins et al. ha pubblicato una revisione su questo argomento e ha riassunto gli studi europei. 0,2-1 pazienti su 1000 hanno assunto isotretinoina durante la gravidanza con le relative conseguenze. Gli autori hanno anche scoperto che i programmi di prevenzione della gravidanza sono generalmente insufficienti. È qui che i medici prescrittori vengono messi alla prova. L’isotretinoina deve essere prescritta solo alle persone che hanno una buona compliance e per le quali è garantita un’anticoncezione sicura. Si raccomanda inoltre vivamente ai pazienti di firmare un “consenso informato”. Questo modulo, sul quale vengono annotati tutti gli effetti collaterali importanti, può essere richiesto a qualsiasi azienda che vende isotretinoina. Nel caso di pazienti minorenni, è opportuno informare anche i genitori e farli firmare. Si consiglia anche di effettuare regolarmente dei test di gravidanza. Soprattutto, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento.

Suicidalità e depressione: Già negli anni ’80 sono stati pubblicati i primi rapporti di casi che sospettavano una connessione tra isotretinoina e depressione e suicidalità. Poiché mancavano studi validi, le autorità di regolamentazione hanno richiesto avvertenze adeguate nei foglietti illustrativi. Nel frattempo, esistono numerosi e approfonditi studi che dimostrano che il rischio di suicidi e di anomalie mentali non è più elevato con la terapia con isotretinoina rispetto a un gruppo di controllo della stessa fascia d’età (per una revisione, vedere [14]). In questa discussione, bisogna anche considerare che l’acne può avere molteplici effetti negativi sulla psiche. Ci sono anche prove che i fattori di stress emotivo possono giocare un ruolo nella patogenesi dell’acne [15]. In questi casi, bisogna chiedersi se non sia la terapia, ma uno stress psicologico preesistente o l’acne stessa a spiegare i cambiamenti emotivi. Tuttavia, l’autore di questo articolo ha l’impressione che ci siano casi individuali in cui l’isotretinoina esercita un’influenza negativa sulla psiche. È quindi consigliabile discutere anche di questo problema al momento della prescrizione.

Malattia infiammatoria intestinale: Esiste una discussione simile sull’associazione dell’isotretinoina con la malattia infiammatoria intestinale. Entrambe le entità, l’acne e la malattia infiammatoria intestinale, si manifestano nella stessa fascia di età. Ali Alikhan ha valutato questo problema [16] e conclude che il rischio assoluto è molto piccolo e non ci sono studi comprovanti una relazione causale.

Pelle e mucose secche: Praticamente tutti i pazienti che assumono una dose di 0,5 mg/kgKG soffrono di cheilite. Se questo non è presente, si deve dubitare dell’assunzione regolare. Di norma, la motivazione alla terapia è molto buona, motivo per cui questo effetto collaterale viene solitamente tollerato senza problemi, soprattutto se le labbra vengono unte regolarmente.

Problemi agli occhi: Nell’area degli occhi, vengono discussi diversi effetti collaterali, come la secrezione anomala delle ghiandole di Meibomio, la blefarocongiuntivite, la secchezza oculare, la visione offuscata, la riduzione dell’adattamento al buio e l’intolleranza alle lenti a contatto. Questi effetti collaterali sono particolarmente rilevanti a dosi elevate (>0,5 mg/kgKG) [17]. Per i portatori di lenti a contatto, che indossano gli occhiali, durante la terapia si consigliano dosaggi inferiori, inumidimenti regolari e/o controlli oftalmologici.

Controllo dei lipidi e delle transaminasi nel sangue: Si riscontrano con una certa frequenza lievi innalzamenti dei lipidi nel sangue. Se sono molto elevati, è necessario prendere provvedimenti (riduzione della dose o interruzione della terapia, misure dietetiche). Anche gli enzimi epatici devono essere controllati a causa del rischio di epatite. Gli aumenti lievi sono comuni. Di solito si normalizzano spontaneamente con la terapia o quando la dose viene ridotta. I controlli di laboratorio di trigliceridi, colesterolo ed enzimi epatici devono essere effettuati prima e un mese dopo il trattamento. Con valori normali durante il trattamento, il rischio di anomalie durante un periodo di trattamento successivo è basso [18].

Isotretinoina negli atleti: i disturbi simili all’indolenzimento muscolare si verificano relativamente spesso. L’innalzamento della creatina chinasi è comune e un fenomeno benigno [19]. Nei casi di forte sforzo fisico, mialgia grave e artralgia, è necessario controllare la creatinchinasi e la mioglobina, nonché la funzione renale, poiché sono stati descritti rari casi di rabdomiolisi.
Interazioni: Una terapia topica aggiuntiva contro l’acne è sconsigliata, in quanto non apporta alcun beneficio aggiuntivo e provoca un’ulteriore irritazione della pelle. Dosi aggiuntive di vitamina A aumentano anche il rischio di effetti collaterali. In generale, tutte le procedure irritanti dovrebbero essere evitate (peeling, depilazioni, ecc.) a causa della maggiore irritabilità della pelle. La somministrazione contemporanea di tetracicline è controindicata a causa del rischio di un aumento della pressione intracranica.

Martin Pletscher, MD

Letteratura:

1. Ganceviciene R, Zouboulis CC: Isotretinoina: lo stato dell’arte del trattamento dell’acne vulgaris. Giornale della Società Dermatologica Tedesca 2010; 8: S47-S59. doi:10.1111/j.1610-0387.2009.07238.x.
2. 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korr1 – 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf: www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf (July 2013).
3. Linee guida attuali e linee guida in sviluppo Aad.org: www.aad.org/education/clinical-guidelines/current-and-upcoming-guidelines (luglio 2013).
4. Ufficio federale della sanità pubblica – Elenco delle specialità (SL): www.bag.admin.ch/themen/krankenversicherung/00263/00264/00265/index.html?lang=de (agosto 2013).
5. Barnes LE, et al: Misure di qualità della vita per i pazienti con acne. Dermatologic Clinics 2012; 30: 293-300. doi:10.1016/j.det.2011.11.001.
6. Bowe WP, et al: Sintomi di Disturbo Dismorfico Corporeo tra i pazienti con Acne Vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology 2007; 57: 222-230. doi:10.1016/j.jaad.2007.03.030.
7. Plewig G, et al.: L’isotretinoina a basso dosaggio combinata con la tretinoina è efficace per correggere le anomalie dell’acne. Journal of the German Dermatological Society 2004; 2: 31-45. doi:10.1046/j.1439-0353.2004.03739.x.
8. DRM870.indd – 182270: www.karger.com/Article/Pdf/182270 (settembre 2013).
9. thielitz A, Gollnick H: Isotretinoina. Der Hautarzt 2013; 64: 263-268. doi:10.1007/s00105-012-2467-z.
10. Quéreux G, et al.: Studio prospettico dei fattori di rischio di ricaduta dopo il trattamento dell’acne con isotretinoina orale.  Dermatologia 2006; 212: 168-176. doi:10.1159/000090658.
11. Borghi A, et al.: Trattamento con Isotretinoina a basso dosaggio nell’acne lieve-moderata: efficacia nel raggiungere una remissione stabile. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2011; 25: 1094-1098. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03933.x.
12. McLane J: Analisi degli effetti collaterali comuni dell’isotretinoina. Giornale dell’Accademia Americana di Dermatologia 2001; 45: S188-S194. doi:10.1067/mjd.2001.113719.
13. Lammer EJ, et al: Embriopatia da acido retinoico. New England Journal of Medicine 1985; 313: 837-841. doi:1056/NEJM198510033131401.
14. Sundstrom A, et al: Associazione dei tentativi di suicidio con l’acne e il trattamento con Isotretinoina: studio retrospettivo di coorte svedese. BMJ 2010; 341: c5812-c5812. doi:10.1136/bmj.c5812.
15. Niemeier V, Kupfer J, Gieler U, Acne Vulgaris – Aspetti psicosomatici. Giornale della Società Dermatologica Tedesca 2010; 8: S95-S104. doi:10.1111/j.1610-0387.2006.06110_suppx.x.
16. Alikhan A, et al.: Trattamento dell’acne e malattia infiammatoria intestinale: quali sono le prove? Journal of the American Academy of Dermatology 2011; 65: 650-654. doi:10.1016/j.jaad.2011.04.016.
17. Cumurcu T, et al.: Confronto degli effetti collaterali oculari correlati alla dose durante la somministrazione sistemica di isotretinoina. European Journal of Ophthalmology 2009;19(2): 196-200.
18. Informazioni ufficiali della FDA su Accutane, Effetti collaterali e usi: www.drugs.com/pro/accutane.html> (settembre 2013).
19. Kaymak Y: Valori di creatina fosfochinasi durante il trattamento con isotretinoina per l’acne. Giornale Internazionale di Dermatologia 2008; 47: 398-401. doi:10.1111/j.1365-4632.2008.03491.x.

CONCLUSIONE PER LA PRATICA

• L’isotretinoina agisce contro tutti i meccanismi patogeneticamente importanti dello sviluppo dell’acne.
• L’indicazione dell’isotretinoina deve essere fatta correttamente e il paziente deve essere ben informato sugli effetti collaterali.
• L’isotretinoina può essere utilizzata solo nelle forme di acne gravi e resistenti alla terapia (terapie locali per l’acne utilizzate senza successo per almeno tre mesi).
• Il dosaggio classico è di 0,5 mg/kgKG al giorno.
• Gli effetti collaterali più comuni: Teratogenicità, labbra secche e screpolate, occhi secchi, pelle secca, eritema da raggi UV, epistassi, mal di testa, aumento dei trigliceridi, diminuzione delle lipoproteine ad “alta densità”, ipercolinesterinemia, infezioni batteriche.

Pratica dermatologica 2014; 24(1): 18-21