Notizie dalla medicina riproduttiva

La selezione degli embrioni e la diagnostica preimpianto degli embrioni sono ora consentite dalla legge in Svizzera. Allo stesso tempo, c’è una tendenza al “ritorno alla natura” della FIV nel ciclo naturale  – un’alternativa efficace, spesso economica e meno stressante della classica fecondazione in vitro.

La medicina riproduttiva svizzera sta vivendo una trasformazione. Nel settembre 2017, in Svizzera è entrata in vigore la nuova legge sulla medicina riproduttiva che, oltre alla possibilità di selezionare gli embrioni per ridurre il rischio di gemelli, consente la diagnosi embrionale delle malattie genetiche. Oltre alla crescente meccanizzazione associata alla fecondazione in vitro svizzera, tuttavia, c’è anche una tendenza a “snellire” la medicina riproduttiva e a rinunciare in larga misura alla stimolazione ormonale (FIV nel ciclo naturale).

Selezione degli embrioni

La nuova Legge sulla Medicina Riproduttiva consente ora di mantenere gli embrioni in coltura per cinque giorni e poi di selezionare gli embrioni da trasferire (selezione embrionale) che hanno il miglior potenziale di sviluppo. Poiché dalla fecondazione riuscita al quinto giorno di coltura il 50% degli embrioni muore naturalmente, gli embrioni sopravvissuti hanno in media un potenziale di sviluppo doppio rispetto alla media degli embrioni del primo giorno di coltura. In questo modo è possibile trasferire un solo embrione per ogni trasferimento embrionale invece di due, come avveniva in precedenza, con la stessa probabilità di gravidanza. Questo riduce in modo significativo il rischio di nascite gemellari, che in precedenza era di circa il 20% per ogni trattamento di FIV in Svizzera.

In altri Paesi europei, questo ha portato a una notevole riduzione del tasso di gemellarità. Tuttavia, in altri Paesi è possibile collegare il rimborso della terapia FIV alla condizione che venga trasferito un solo embrione. Poiché in Svizzera la FIVET è un servizio puramente a pagamento e molte coppie preferiscono aumentare le loro possibilità di successo piuttosto che ridurre il rischio di gemelli, i prossimi anni mostreranno in che misura il tasso di gemelli può essere ridotto anche in Svizzera attraverso la selezione degli embrioni e il trasferimento di un solo embrione.

Diagnostica preimpianto

La nuova legge sulla medicina riproduttiva consente ora la diagnosi genetica degli embrioni. In precedenza, era consentita solo la diagnosi degli ovociti. La DGP si riferisce a tutte le procedure di analisi genetica degli ovociti o degli embrioni prima dell’impianto, cioè prima che l’embrione venga impiantato nel rivestimento dell’utero (diagnosi genetica preimpianto, DGP). PGD è il termine generico per indicare qualsiasi procedura di analisi genetica su gameti ed embrioni prima dell’impianto. Questi includono:

PGD, diagnostica preimpianto: la PGD in senso stretto si riferisce a test genetici mirati per una specifica malattia ereditaria. Gli ovociti vengono analizzati con la diagnostica del corpo polare (PKD) o gli embrioni con la biopsia del trophectoderm (TE) (Fig. 1). La PGD permette di identificare in modo affidabile gli ovociti o gli embrioni che non presentano l’alterazione genetica ricercata e che quindi sono adatti per un ulteriore utilizzo.

PIS, Screening Preimpianto: il PIS è un esame genetico non mirato (screening) degli ovociti o degli embrioni e viene utilizzato principalmente per identificare ed escludere gli embrioni con anomalie cromosomiche (aberrazioni) durante la terapia FIV (screening dell’aneuploidia) che hanno un potenziale di sviluppo limitato. Escludendo questi embrioni aneuploidi, il cui numero aumenta significativamente con l’età della donna (Fig. 2), si può aumentare la possibilità di gravidanza per trasferimento, ma non per prelievo di ovuli.

In chi sono indicati e fattibili la DGP e la PIS?

La PGD mediante biopsia embrionale è consentita se la malattia  si manifesterà probabilmente prima dei 50 anni e se non sono disponibili altre terapie adeguate. Questi criteri non esistono per l’esame degli ovociti, per cui è possibile esaminare gli ovociti per tutte le malattie ereditarie di cui si conosce la causa di una mutazione.

La PGD è solitamente utile solo in caso di aberrazioni cromosomiche familiari e soprattutto in caso di malattie monogeniche. Le patologie più comuni diagnosticate con la DGP comprendono disturbi legati all’X come la sindrome dell’X fragile, la distrofia muscolare (tipi Becker e Duchenne) e l’emofilia, disturbi autosomici dominanti come la malattia di Huntington, la distrofia miotonica di tipo I e la neurofibromatosi, nonché le malattie autosomiche recessive come l’atrofia muscolare spinale, la fibrosi cistica, la beta-talassemia e la sindrome falciforme.

Nelle donne con almeno tre aborti abituali idiopatici consecutivi, si può prendere in considerazione la PIS, poiché l’uso di embrioni euploidi riduce il tasso di abortività. Tuttavia, è sempre necessaria una terapia FIV costosa e stressante. Pertanto, questa procedura è indicata solo nel caso di un carico eccezionalmente pesante di un gran numero di aborti.

La DGP e la PIS possono essere eseguite in modo efficace solo se le probabilità di successo della terapia FIV sono fondamentalmente elevate. Di conseguenza, la donna non dovrebbe avere più di 35 anni e avere ancora una buona riserva ovarica di almeno 1 ng/ml (7,14 pmol/ml), meglio 2 ng AMH i.S.   

Quanto costa un trattamento?

La FIV classica costa almeno circa 7000 franchi. La biopsia dell’ovulo e dell’embrione e la diagnostica genetica costano altre migliaia di franchi. Se la mutazione è rara, l’intera diagnosi genetica deve essere stabilita individualmente prima della FIV, il che significa un lavoro supplementare. Pertanto, il costo totale per un ciclo di trattamento completo è probabilmente superiore a 10.000 franchi svizzeri, se la fattura è accurata. Finora, i costi non sono coperti dall’assicurazione sanitaria.

Dove viene eseguita la DGP?

In linea di principio, ogni centro di fertilità è autorizzato a eseguire la DGP e la PIS. La diagnosi di malattie genetiche richiede un alto livello di consulenza e di collaborazione interdisciplinare con i centri di genetica umana, per cui la PGD è più predestinata ai centri universitari. La rete svizzera di centri universitari (pid-schweiz.ch) è stata fondata per garantire un’elevata qualità di trattamento.

“Congelamento sociale”

Da qualche anno a questa parte, il tema del “congelamento sociale delle donne” domina continuamente i media ed è prevalentemente associato all’incompatibilità tra carriera e famiglia. Ma gli studi [1] dimostrano ora che è piuttosto la mancanza di un partner alla base del desiderio di conservare gli ovociti. In Svizzera, la conservazione degli ovociti è limitata a dieci anni.

Il tasso di successo dipende in particolare dal numero individuale di ovociti da ottenere e dall’età della donna. Sebbene la questione del successo atteso possa essere affrontata con modelli di calcolo, il tasso di successo individuale è difficile da calcolare.

Nella tabella 1, sono stati utilizzati come base i dati del registro FIV e i risultati dello studio del gruppo di ricerca intorno a Cobo et al. [2] ha calcolato il tasso di successo per due gruppi di età. Di conseguenza, la probabilità di nascita nelle donne di età inferiore ai 35 anni – con una riserva ovarica adeguata all’età – è di circa il 50% per ciclo di stimolazione (utilizzando tutti gli embrioni da trasferire). Per una donna di 36-40 anni, questo è solo il 20% circa.

In questo contesto, non va trascurato anche l’aspetto monetario, che non consente a tutte le donne di effettuare il “congelamento sociale”. Pertanto, per ogni tentativo di stimolazione e puntura del follicolo si spendono circa CHF 5000. La crioconservazione degli ovociti, comprensiva di un costo annuale di conservazione, viene addebitata in aggiunta a circa 300-400 franchi.

I costi elevati e le limitate possibilità di successo devono essere considerati durante la consulenza, così come i rischi ostetrici e gli aspetti sociali della gravidanza tardiva e della maternità. Tuttavia, nonostante tutte le discussioni controverse, la possibilità di “congelamento sociale” riflette un aspetto parziale del cambiamento sociale nel trattare la riproduzione e la pianificazione familiare. Sebbene il rapporto costi-benefici del ‘social freezing’ e la sua utilità possano essere messi in discussione, si tratta di una nuova tecnica che è diventata un supplemento accettato alla pianificazione familiare in alcune classi sociali ed è accettata anche dagli etici svizzeri. Pertanto, non è più contemporaneo ritrarre il desiderio di “congelamento sociale” come una linea d’azione egoistica da parte delle donne che si preoccupano di conciliare lavoro e maternità con il partner giusto al momento giusto.

FIVET nel ciclo naturale

La prima gravidanza FIVET di successo al mondo è stata ottenuta dopo la FIVET a ciclo naturale (NC-IVF), cioè la FIVET senza ormoni e con follicologenesi naturale. Poco tempo dopo, sono state utilizzate le gonadotropine per consentire un aumento del tasso di gravidanza attraverso la stimolazione polifollicolare e il relativo trasferimento di embrioni multipli (FIV classica).

Il desiderio di molte donne di assumere il minor numero possibile di ormoni, i progressi nella fornitura di NC-IVF e le nuove prove sui benefici di questo trattamento stanno portando a un crescente interesse da parte delle coppie e a un aumento dell’uso di questa terapia nei centri designati.

Efficacia della FIVET nel ciclo naturale

Cosa si intende per “efficacia”? Il tasso di gravidanza o il tasso di nascita per trasferimento, per mese, per franco, per tempo paziente, per unità di stress? I medici della riproduzione e le coppie hanno spesso opinioni diverse al riguardo. Per alcune coppie, la durata della terapia è meno importante, ma lo sono l’evitare la stimolazione ormonale, l’evitare la selezione di ovuli ed embrioni da parte del laboratorio e l’evitare la crioconservazione e la conservazione degli embrioni in eccesso. Questi punti dimostrano che l'”efficacia” non è solo il tasso di nascite per ciclo di FIV avviato. Tuttavia, poiché questi punti sono difficili da riassumere, il tasso di successo per terapia FIV sarà discusso di seguito.

Calcolando il tasso di successo per trasferimento, il fattore più significativo per il successo della terapia NC-IVF è l’età della donna (Fig. 3). Si applica quanto segue:

• Più giovane è la donna, più alte sono le probabilità di successo (Fig. 3).
• Le terapie NC-IVF sono psicologicamente meno stressanti rispetto ai trattamenti FIV classici [3].
• Il tempo per generare una gravidanza è del 30% più lungo con la FIVN, ma il costo per gravidanza ottenuta è del 30% inferiore [4].
• L’impegno in termini di numero di consultazioni è lo stesso per tre cicli di FIV NC come per la FIV classica [4].

Va notato che la terapia NC-IVF non è adatta a tutte le coppie (panoramica 1) . Per queste caratteristiche, la FIVN è preferita da molte donne. Poiché circa un terzo o la metà di tutte le coppie sono adatte a questa tecnica e molte donne preferiscono questo trattamento, la FIVN viene eseguita sempre più spesso anche in Svizzera. Tuttavia, richiede una competenza e una specializzazione particolari, che solo pochi centri in Svizzera hanno finora. Alcuni di questi centri hanno aderito alla rete di competenze “IVF-Naturelle”, organizzata dal Kinderwunschzentrum di Berna (ivf-naturelle.ch).

Messaggi da portare a casa

• La nuova legge sulla medicina riproduttiva consente di effettuare la selezione degli embrioni, che può ridurre il rischio di gravidanze gemellari. Permette anche di effettuare la diagnosi genetica preimpianto (PGD) degli embrioni. In questo modo, si può evitare l’insorgere di una gravidanza con un difetto genetico nel caso di malattie genetiche gravi conosciute. La DGP è un servizio a pagamento e viene effettuato principalmente dai centri universitari di FIV (pid-schweiz.ch).
• La motivazione del “social freezing” è solitamente la mancanza di un partner o la paura di non trovarne uno in tempo.
• La FIV nel ciclo naturale, cioè senza stimolazione gonadotropinica, è diventata un’alternativa efficace, spesso economica e meno stressante della FIV classica. È ulteriormente sviluppato in Svizzera dal Centro di Fertilità dell’Ospedale Universitario Femminile di Berna e viene eseguito in centri designati (ivf-naturelle.ch).

Letteratura:

1. Woodtli N, et al.: Atteggiamento verso la crioconservazione del tessuto ovarico e degli ovociti per motivi non medici – uno studio trasversale. Arch Gynecol Obstet [in press].
2. Cobo A, et al: La vitrificazione degli ovociti come opzione efficiente per la conservazione elettiva della fertilità. Fertil Steril 2016; 105: 755-764.
3. Haemmerli Keller K, et al.: Stress psicologico legato al trattamento in diverse terapie di FIV con e senza stimolazione gonadotropinica. Acta Obstet Gynecol Scand 2018; 97: 269-276.
4. von Wolff M, et al.: Fecondazione in vitro a ciclo naturale modificato – un trattamento alternativo di FIV con costi inferiori per gravidanza ottenuta, ma tempi di trattamento più lunghi. J Reprod Med 2014; 59: 553-559.
5. Franasiak JM, et al: La natura dell’aneuploidia con l’aumento dell’età della partner femminile: una revisione di 15.169 biopsie consecutive del trophectoderm valutate con uno screening cromosomico completo. Fertil Steril 2014; 101: 656-663.
6. von Wolff M, et al.: Solo l’età della donna e la durata dell’infertilità sono fattori prognostici per il tasso di successo della FIV a ciclo naturale. Endrinol anteriore [in press].
7. Singer N, von Wolff M: Carriera o figli? Indovinate un po’? Ruolo del congelamento sociale. Endocrinologia ginecologica [in press].

PRATICA GP 2018; 13(7): 16-19