Il carcinoma pancreatico è la settima diagnosi di cancro più comune in Svizzera. In termini di mortalità, tuttavia, si trova al quarto posto, il che illustra l’aggressività del tumore. Sono in corso diversi studi, soprattutto nel campo della chemioterapia.
La prevenzione, la diagnosi precoce e lo sviluppo di concetti di trattamento multimodale possono ridurre l’incidenza di alcuni tipi di tumore e migliorare la sopravvivenza. Il tumore al pancreas si distingue da molte malattie tumorali per la sua crescente frequenza e la sua aggressività.
Epidemiologia
L’incidenza del cancro al pancreas è in aumento. Nel 1990, il cancro al pancreas è stato diagnosticato in 845 pazienti in Svizzera; incidenza 12 per 100.000 abitanti. Nel 2014, la diagnosi è stata fatta 1338 volte; incidenza 16 per 100.000 abitanti (Fig. 1) [1]. Ciò rende il cancro al pancreas la settima diagnosi di cancro più comune [1].
Tuttavia, in termini di mortalità, il cancro al pancreas è al quarto posto [1,2]. Sebbene il tasso di sopravvivenza a 1 anno sia aumentato dal 15% (1990) al 32% (2010) negli ultimi decenni, il tasso di sopravvivenza a 5 anni rimane molto basso, pari al 5%, senza cambiamenti importanti [3].
Le ragioni principali della cattiva prognosi sono il comportamento aggressivo dei carcinomi pancreatici e la comparsa tardiva dei sintomi. Pertanto, fino all’85% dei pazienti, un approccio terapeutico chirurgico non è più un’opzione al momento della diagnosi [4]. Con un approccio chirurgico curativo, il tasso di sopravvivenza a 5 anni aumenta al 20-30% [5].
Rilevazione precoce
Quanto più precocemente viene individuato un carcinoma pancreatico, tanto maggiore è il successo terapeutico, che può arrivare a un tasso di sopravvivenza a 5 anni fino al 50% in caso di diagnosi precoce e biologia tumorale favorevole [6].
In assenza di test di screening e di programmi di diagnosi precoce, è importante identificare precocemente i possibili sintomi. La Fondazione svizzera per il pancreas pubblica opuscoli informativi (www.pankreasstiftung.ch) come parte di un programma di sensibilizzazione: Diversi sintomi (perdita di peso, riduzione delle condizioni generali, disturbi addominali non specifici, mal di schiena non chiaro, nuova insorgenza di diabete mellito, ittero) dovrebbero far pensare a un carcinoma pancreatico. Anche i follow-up delle lesioni radiologiche, delle cisti e delle infiammazioni del pancreas svolgono un ruolo importante.
Procedura diagnostica
Secondo uno studio condotto negli Stati Uniti nel 2007, al 40% dei pazienti potenzialmente operabili non è stato offerto il trattamento chirurgico [7], e anche la chemioterapia adiuvante è stata utilizzata troppo raramente [8]. Per questo motivo è importante chiarire la situazione in centri specializzati che possano garantire anche la terapia e la post-terapia adeguate. La Figura 2 mostra una panoramica della procedura per il sospetto di cancro al pancreas.
Il gold standard per valutare la resecabilità e la stadiazione è la tomografia computerizzata del torace e dell’addome [9]. La risonanza magnetica in combinazione con l’angio-RM e la MRCP (colangiopancreaticografia a risonanza magnetica) può aiutare a differenziare i tumori pancreatici cistici e le metastasi epatiche discutibili. L’ecografia può confermare l’ostruzione del dotto biliare, ma la capacità di valutare l’organo è spesso limitata. Soprattutto nel caso di tumori piccoli, l’endosonografia può integrare in modo decisivo altre procedure di imaging.
La colangiopancreaticografia retrograda endoscopica (ERCP) ha perso il suo valore come indagine diagnostica; dal punto di vista terapeutico (stenting), l’ERCP è fondamentale per il trattamento dell’ittero e della colangite. Tuttavia, l’indicazione per il drenaggio preoperatorio del dotto biliare deve essere fatta individualmente, a causa dell’aumento delle complicanze settiche perioperatorie [10]. La biopsia di routine prima della resezione non è ancora raccomandata. Tuttavia, la biopsia endosonografica con ago sottile può confermare la diagnosi, ad esempio prima della chemioterapia palliativa o addirittura neoadiuvante. Se si sospetta una carcinomatosi peritoneale (ascite, valore molto alto di CA 19-9) o metastasi epatiche, la stadiazione può essere integrata con una laparoscopia diagnostica.
I marcatori tumorali (CA 19-9, CEA e NSE) possono essere utili in combinazione con l’anamnesi, la clinica e l’esame radiologico. Il CA 19-9 ha la sensibilità più elevata (80%) con una specificità del 75% per il carcinoma. Va notato che il CA 19-9 può anche aumentare nel contesto della colestasi. Il CA 19-9 non è espresso nei pazienti negativi agli antigeni A e B del gruppo sanguigno di Lewis (5-7% della popolazione).
Terapia
Nella maggior parte dei pazienti con tumore al pancreas, al momento della diagnosi sono presenti metastasi a distanza o un’infiltrazione locale tale da poter prendere in considerazione solo un concetto di terapia palliativa. I tumori localizzati possono essere trattati in modo curativo, talvolta con infiltrazione vascolare.
Il carcinoma pancreatico localmente avanzato deve essere discusso in modo interdisciplinare per quanto riguarda la terapia multimodale. In ogni singolo caso, si trova un equilibrio tra la resezione primaria e il pre-trattamento neoadiuvante (Fig. 2) [11].
Trattamento curativo
La terapia chirurgica è ancora l’unica cura. Sia l’esito chirurgico che quello oncologico della chirurgia pancreatica dipendono dal carico di casi di un centro [12]. La mortalità perioperatoria è del 2-4% nei centri di riferimento e la morbilità è di circa il 40% [13]. I principali problemi postoperatori sono le fistole (5-12%), le perdite biliari (2-6%) e lo svuotamento gastrico ritardato con accumulo difficile di cibo (15-20%). La ricapitolazione è necessaria in circa il 5% dei casi.
In passato, i tumori con infiltrazione vascolare erano considerati inoperabili. Oggi, la resezione venosa (vena portale o vena mesenterica superiore) è possibile in centri specializzati senza aumentare il tasso di complicanze [14,15]. Sempre più spesso vengono eseguite anche resezioni arteriose, anche se il potenziale beneficio deve essere discusso caso per caso [15,16].
Poiché l’asportazione completa del tumore (resezione R0) e il coinvolgimento linfonodale negativo sono fattori prognostici importanti, l’obiettivo è l’asportazione completa del tumore con una linfoadenectomia standardizzata [17].
In caso di tumori nella testa del pancreas, si esegue una duodeno-pancreatectomia parziale secondo Whipple, che può essere eseguita in modo classico, includendo lo stomaco distale, oppure con la conservazione del piloro (Fig. 3). I carcinomi pancreatici distali vengono operati con una resezione in blocco della coda pancreatica, portando con sé la milza. Per il tumore al pancreas localmente avanzato, la pancreatectomia totale è un’opzione [15].
Chemioterapia
Trattamento neoadiuvante: non è ancora chiaro se la chemioterapia preoperatoria (terapia neoadiuvante) sia vantaggiosa nelle pazienti operabili rispetto alla chirurgia primaria seguita dalla chemioterapia (trattamento adiuvante) [18]. Attualmente sono in corso diversi studi di fase III che dovrebbero fornire nuove informazioni sull’uso del trattamento neoadiuvante. Lo studio NEOPA confronta la chirurgia primaria con la radiochemioterapia neoadiuvante (gemcitabina, 50,4 Gy) [19]. Lo studio PREPANC estende questa domanda ai tumori borderline resecabili [20]. Lo studio NEOPAC confronta il trattamento adiuvante (gemcitabina) con il trattamento neoadiuvante (gemcitabina più oxaliplatino) seguito dal trattamento adiuvante (gemcitabina) [21]. Lo studio ESPAC-5F confronta quattro approcci diversi: Chirurgia iniziale, radiochemioterapia neoadiuvante (capecitabina, 50,4 Gy), chemioterapia neoadiuvante con gemcitabina e chemioterapia neoadiuvante con folfirinox [22].
Trattamento adiuvante: la chemioterapia adiuvante è generalmente raccomandata dopo l’intervento, poiché è stato dimostrato che aumenta il tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 10% al 28% [23]. Tuttavia, i successi della chemioterapia adiuvante sono ancora in evoluzione. Secondo uno studio europeo prospettico randomizzato multicentrico (ESPAC-4), la terapia combinata adiuvante con gemcitabina e capecitabina ha comportato un prolungamento della sopravvivenza di 2,5 mesi rispetto al trattamento con la sola gemcitabina (mediana 28 vs. 25,5 mesi) [24].
Lo sviluppo di strategie individuali per la chemioterapia è un’area di ricerca importante per il futuro. Per esempio, è stato dimostrato che la colonizzazione batterica dei tumori pancreatici è correlata a una risposta ridotta alla gemcitabina [25]. Inoltre, i marcatori immunologici e genetici sono sempre più correlati alla sopravvivenza e alla risposta alla chemioterapia, per consentire un trattamento personalizzato su misura.
Terapia palliativa
Nei tumori localmente avanzati, inizialmente non resecabili, la resecabilità è stata raggiunta nel 61% e nel 46% dei casi rispettivamente dopo il restaging con folfirinox o la radioterapia con gemcitabina [26]. Dal momento che la risposta alla risposta palliativa. La terapia neoadiuvante non è sempre radiologicamente chiara, l’esplorazione chirurgica ha un alto valore diagnostico e terapeutico in questa situazione (Fig. 2) [27].
Nel carcinoma pancreatico primario metastatico, il trattamento combinato con effetti collaterali intensivi secondo il regime folfirinox ha mostrato i migliori risultati con una sopravvivenza mediana di dieci mesi [28]. Lo studio PRODIGE 4/ACCORD 11 ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per il folfirinox (mediana di 11,1 mesi) rispetto alla gemcitabina (6,8 mesi) nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico [29]. Successivamente, lo studio MPACT ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per nab-paclitaxel-gemcitabina (mediana di 8,7 mesi) rispetto alla gemcitabina (6,6 mesi) nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico [30]. Quindi, a seconda delle condizioni generali e della tolleranza del paziente, si può offrire una terapia palliativa individuale.
Inoltre, è sempre più evidente che i pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia palliativa di prima linea beneficiano di un trattamento di seconda linea con un agente chemioterapico diverso [31].
Se i suddetti regimi di trattamento in ambito palliativo (con o senza radiazioni) siano idonei anche per il trattamento di pazienti senza metastasi a distanza (downstaging) fa parte dell’attuale studio NEOLAP (NCT02125136).
I problemi meccanici, come la stenosi del dotto biliare o del duodeno, possono essere risolti endoscopicamente e/o chirurgicamente (“doppio bypass” chirurgico palliativo, fig. 3). Vari altri interventi locali, come l’ablazione con radiofrequenza e l’irradiazione stereotassica del corpo, non sono ancora stati stabiliti [32,33].
Cura successiva
L’American Society of Clinical Oncology ha osservato nel 2017 che per i pazienti potenzialmente guariti dal cancro al pancreas, ci sono solo prove moderate per la frequenza, la durata e il contenuto (imaging) delle visite di follow-up [34]. Altri aspetti importanti come l’alimentazione, la psicologia, la gestione del dolore nelle fasi avanzate e altri ancora rimangono ancora meno studiati.
Nel nostro centro, ci occupiamo dei pazienti con tumore al pancreas nell’ambito di una consulenza interprofessionale sul pancreas. Le misure diagnostiche, terapeutiche, mediche e di altro tipo sono quindi coordinate in modo centrato sul paziente tra i gruppi professionali coinvolti (internista, chirurgo, radiologo, nutrizionista, psicologo e altri). Per cogliere il maggior numero possibile di aspetti della sofferenza individuale del paziente e delle sue esigenze di assistenza, documentiamo la qualità della vita e altre informazioni (come lo stato nutrizionale) prima di qualsiasi intervento e continuiamo l’assistenza dopo l’intervento. Raccomandiamo una connessione a vita. Nella sezione seguente ci limitiamo agli aspetti della nutrizione e dell’insufficienza degli organi endocrini ed esocrini.
Malnutrizione
La malnutrizione nel contesto del trattamento del tumore al pancreas è un problema chiave che influisce negativamente sulla sopravvivenza dei pazienti e sui tassi di guarigione [34]. La mancanza di fame, i disturbi dello svuotamento gastrico, il malassorbimento, la maldigestione, l’insufficienza pancreatica esocrina, gli effetti collaterali della terapia (neo-)adiuvante e la recidiva o la progressione del tumore contribuiscono alla malnutrizione dei pazienti [35].
Insufficienza pancreatica esocrina
La sostituzione enzimatica perorale deve essere eseguita inizialmente in tutti i pazienti. Si dovrebbe iniziare con 2000 unità di lipasi per grammo di grasso alimentare e aumentare gradualmente la dose fino a un massimo di 15.000-20.000 unità di lipasi per kg di peso corporeo, se i sintomi persistono. La consulenza individuale è molto importante in questo caso, poiché l’uso di inibitori della pompa protonica è comune, ma questi interagiscono a loro volta con l’efficacia della sostituzione dell’enzima pancreatico (preparazione protetta dall’acido di Creon®).
Carenza di vitamine
Le cause di un deficit di vitamine liposolubili possono essere il consumo di alcol, un’insufficienza esocrina pronunciata e/o un’assunzione di grassi fortemente limitata [36]. Per prevenire le carenze, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli di vitamine (vitamina D, B12, B6, β-carotene, acido folico), oligoelementi (zinco, manganese, ecc.) e coagulazione, nonché una sostituzione adeguata.
Insufficienza pancreatica endocrina
Dopo l’intervento, si può sviluppare il diabete mellito del pancreas. Questo può svilupparsi anche con un ritardo, ed è per questo che i controlli di follow-up dell’HbA1c sono inizialmente indicati ogni tre-sei mesi.
Messaggi da portare a casa
- Il cancro al pancreas è la quarta causa di morte associata al tumore, con una tendenza all’aumento.
- L’assistenza interprofessionale con una terapia differenziata individualmente massimizza l’esito: la resezione chirurgica rimane al momento l’unica possibilità di cura, ma il downstaging con rivalutazione nei tumori borderline resecabili è un approccio promettente.
- Le strategie chemioterapiche sono in fase di sviluppo sia nell’approccio curativo che in quello palliativo, e bisogna attendere i risultati degli studi in corso.
Letteratura:
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