Carcinoma pancreático – ainda particularmente agressivo e mortífero

O carcinoma pancreático é o sétimo diagnóstico mais comum de cancro na Suíça. Em termos de mortalidade, porém, está em quarto lugar, o que ilustra a agressividade do tumor. Vários estudos, especialmente no campo da quimioterapia, estão em curso.

A prevenção, a detecção precoce e o desenvolvimento de conceitos de tratamento multimodal podem reduzir a incidência de alguns tipos de tumores e melhorar a sobrevivência. O cancro pancreático difere de muitas doenças tumorais na sua frequência crescente e na sua agressividade.

Epidemiologia

A incidência de cancro do pâncreas está a aumentar. Em 1990, foi diagnosticado cancro pancreático em 845 pacientes na Suíça; incidência 12 por 100.000 habitantes. Em 2014, o diagnóstico foi feito 1338 vezes; incidência 16 por 100.000 habitantes (Fig. 1) [1]. Isto faz do cancro pancreático o sétimo diagnóstico mais comum de cancro [1].

No entanto, em termos de mortalidade, o cancro pancreático ocupa o quarto lugar [1,2]. Embora a taxa de sobrevivência a 1 ano tenha aumentado de 15% (1990) para 32% (2010) nas últimas décadas, a taxa de sobrevivência a 5 anos continua muito baixa, a 5%, sem grandes alterações [3].

As principais razões para o mau prognóstico são o comportamento agressivo dos carcinomas pancreáticos e o aparecimento tardio dos sintomas. Assim, para até 85% dos pacientes, uma abordagem de tratamento cirúrgico curativo já não é uma opção no momento do diagnóstico [4]. Com uma abordagem cirúrgica curativa, a taxa de sobrevivência de 5 anos aumenta para 20-30% [5].

Detecção precoce

Quanto mais cedo for detectado um carcinoma pancreático, maior será o sucesso terapêutico, que pode aumentar para uma taxa de sobrevivência de 5 anos até 50% no caso de detecção precoce e biologia favorável do tumor [6].

Na ausência de testes de rastreio e programas de detecção precoce, é importante identificar os possíveis sintomas precocemente. A Fundação Suíça Pancreas publica folhetos informativos (www.pankreasstiftung.ch) como parte de um programa de sensibilização: Vários sintomas (perda de peso, redução do estado geral, queixas abdominais inespecíficas, dores lombares pouco claras, novo aparecimento de diabetes mellitus, icterícia) devem fazer-nos pensar no carcinoma pancreático. O acompanhamento de lesões radiológicas, quistos e inflamações do pâncreas também desempenham um papel importante.

Procedimento de diagnóstico

De acordo com um estudo dos EUA em 2007, até 40% dos pacientes potencialmente operáveis não receberam tratamento cirúrgico [7], e a quimioterapia adjuvante também foi utilizada muito raramente [8]. É por isso que é importante esclarecer a situação em centros especializados que também podem garantir a terapia e os cuidados posteriores adequados. A figura 2 mostra uma visão geral do procedimento para a suspeita de cancro pancreático.

O padrão de ouro para avaliar a resectabilidade e a encenação é a tomografia computorizada do tórax e do abdómen [9]. A ressonância magnética em combinação com angio-RM e MRCP (colangiopancreatografia por ressonância magnética) pode ajudar a diferenciar tumores císticos pancreáticos e metástases hepáticas questionáveis. A sonografia pode confirmar a obstrução da via biliar, mas a capacidade de avaliar o órgão é muitas vezes limitada. Especialmente no caso de pequenos tumores, a endosonografia pode complementar de forma decisiva outros procedimentos de imagem.

A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (ERCP) perdeu o seu valor como investigação diagnóstica; terapêutica (stenting), a ERCP é cardinal para o tratamento de icterícia e colangite. Contudo, a indicação de drenagem pré-operatória da via biliar deve ser feita individualmente devido a um aumento das complicações sépticas perioperatórias [10]. A biopsia de rotina antes da ressecção ainda não é recomendada. No entanto, a biopsia endossonográfica guiada por agulha fina pode confirmar o diagnóstico, por exemplo, antes da quimioterapia paliativa ou mesmo neoadjuvante. Se houver suspeita de carcinomatose peritoneal (ascite, valor muito elevado de CA 19-9) ou metástases hepáticas, o estadiamento pode ser suplementado com laparoscopia diagnóstica.

Os marcadores tumorais (CA 19-9, CEA e NSE) podem ser úteis em combinação com a história, clínica e exame radiológico. O CA 19-9 tem a maior sensibilidade (80%) com uma especificidade de 75% para o carcinoma. Deve notar-se que o CA 19-9 também pode aumentar no contexto da colestase. Em doentes com antigénios negativos do grupo sanguíneo Lewis A e B (5-7% da população), o CA 19-9 não é expresso.

Terapia

Na maioria dos doentes com cancro do pâncreas, existe metástase distante ou tal infiltração local no momento do diagnóstico que só um conceito de terapia paliativa pode ser considerado. Os tumores localizados podem ser tratados curativamente, por vezes com infiltração vascular.

O carcinoma pancreático localmente avançado deve ser discutido de forma interdisciplinar no que diz respeito à terapia multimodal. Em cada caso individual, é encontrado um equilíbrio entre a ressecção primária e o pré-tratamento neoadjuvante (Fig. 2) [11].

Tratamento curativo

A terapia cirúrgica continua a ser a única cura. Tanto o resultado cirúrgico como o oncológico da cirurgia pancreática dependem da carga do caso de um centro [12]. A mortalidade peri-operatória é de 2-4% nos centros de referência e a morbilidade é de cerca de 40% [13]. Os principais problemas pós-operatórios são fístulas (5-12%), fugas biliares (2-6%) e esvaziamento gástrico retardado com acumulação difícil de alimentos (15-20%). A relaparotomia é necessária em cerca de 5% dos casos.

No passado, os tumores com infiltração vascular eram considerados inoperacionais. Actualmente, a ressecção venosa (veia porta ou veia mesentérica superior) é possível em centros especializados sem aumentar a taxa de complicações [14,15]. Cada vez mais, são também realizadas ressecções arteriais, embora o benefício potencial deva ser discutido caso a caso [15,16].

Uma vez que a remoção completa do tumor (ressecção R0), bem como o envolvimento de gânglios linfáticos negativos, são factores prognósticos importantes, a remoção completa do tumor com uma linfadenectomia normalizada é o objectivo [17].

No caso de tumores na cabeça do pâncreas, realiza-se uma duodenopancreatectomia parcial de acordo com Whipple, que pode ser realizada quer classicamente, incluindo o estômago distal, quer com a preservação do piloro (Fig. 3). Os carcinomas do pâncreas distal são operados através de uma ressecção em bloco da cauda pancreática, levando o baço com ela. Para o cancro pancreático localmente avançado, a pancreatectomia total é uma opção [15].

Quimioterapia

Tratamento neoadjuvante: Ainda não é claro se a quimioterapia pré-operatória (terapia neoadjuvante) é benéfica em pacientes operáveis em comparação com a cirurgia primária seguida de quimioterapia (tratamento adjuvante) [18]. Estão actualmente em curso vários ensaios de fase III que deverão proporcionar novos conhecimentos sobre a utilização do tratamento neoadjuvante. O ensaio NEOPA compara a cirurgia primária com a radiochemoterapia neoadjuvante (gemcitabina, 50,4 Gy) [19]. O estudo PREPANC alarga esta questão a tumores reectáveis no limite [20]. O ensaio NEOPAC compara o tratamento adjuvante (gemcitabina) vs. neoadjuvante (gemcitabina mais oxaliplatina) seguido pelo tratamento adjuvante (gemcitabina) [21]. O ensaio ESPAC-5F compara quatro abordagens diferentes: Cirurgia inicial, radiochemoterapia neoadjuvante (capecitabina, 50,4 Gy), quimioterapia neoadjuvante com gemcitabina e quimioterapia neoadjuvante com folfirinox [22].

Tratamento adjuvante: A quimioterapia adjuvante é geralmente recomendada no pós-operatório, uma vez que ficou demonstrado que aumenta a taxa de sobrevivência de 5 anos de 10% para 28% [23]. No entanto, os sucessos da quimioterapia adjuvante ainda estão a evoluir. De acordo com um estudo europeu multicêntrico prospectivo randomizado (ESPAC-4), a terapia de combinação adjuvante com gemcitabina e capecitabina resultou num prolongamento da sobrevivência em 2,5 meses em comparação com o tratamento apenas com gemcitabina (mediana 28 vs. 25,5 meses) [24].

O desenvolvimento de estratégias individuais de quimioterapia é uma importante área de investigação para o futuro. Por exemplo, ficou demonstrado que a colonização bacteriana de tumores pancreáticos está correlacionada com uma resposta reduzida à gemcitabina [25]. Além disso, os marcadores imunológicos e genéticos estão cada vez mais a ser correlacionados com a sobrevivência e resposta à quimioterapia para permitir um tratamento individualizado e à medida.

Terapia paliativa

Em tumores localmente avançados, inicialmente não previsíveis, a ressecabilidade foi alcançada em 61% e 46% dos casos, respectivamente, após restauração com folfirinox ou radiação com gemcitabina [26]. Desde a resposta ao paliativo resp. A terapia neoadjuvante nem sempre é radiologicamente clara, a exploração cirúrgica tem um elevado valor diagnóstico e terapêutico nesta situação (Fig. 2) [27].

No cancro pancreático metastásico primário, o tratamento combinado intensivo de efeito secundário de acordo com o regime folfirinox mostrou os melhores resultados com uma sobrevivência média de dez meses [28]. O ensaio PRODIGE 4/ACCORD 11 demonstrou um benefício de sobrevivência para o folfirinox (mediana de 11,1 meses) sobre a gemcitabina (6,8 meses) em doentes com cancro pancreático metastásico [29]. Subsequentemente, o ensaio MPACT mostrou um benefício de sobrevivência para a nab-paclitaxel-gemcitabina (mediana 8,7 meses) sobre a gemcitabina (6,6 meses) em doentes com cancro pancreático metastático [30]. Assim, dependendo do estado geral e da tolerância do paciente, pode ser oferecida uma terapia paliativa individual.

Além disso, há cada vez mais provas de que os pacientes que receberam quimioterapia paliativa de primeira linha beneficiam de tratamento de segunda linha com um agente quimioterápico diferente [31].

Se os regimes de tratamento acima mencionados no cenário paliativo (com ou sem radiação) também se qualificam para o tratamento de pacientes sem metástases à distância (downstaging) faz parte do actual estudo NEOLAP (NCT02125136).

Problemas mecânicos como o ducto biliar ou a estenose duodenal podem ser aliviados endoscopicamente e/ou cirurgicamente (paliativo cirúrgico “duplo bypass”, fig. 3). Várias outras intervenções locais, tais como ablação por radiofrequência e radiação corporal estereotáxica, ainda não foram estabelecidas [32,33].

Pós-tratamento

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica observou em 2017 que, para doentes com cancro do pâncreas potencialmente curados, existem apenas provas moderadas da frequência, duração e conteúdo (imagiologia) das visitas de acompanhamento [34]. Outros aspectos importantes tais como nutrição, psicologia, gestão da dor em fases avançadas e outros permanecem ainda menos estudados.

No nosso centro, cuidamos de pacientes com cancro pancreático como parte de uma consulta interprofissional do pâncreas. As medidas de diagnóstico, terapêuticas, médicas e outras são assim coordenadas de forma centrada no paciente entre os grupos profissionais envolvidos (internista, cirurgião, radiologista, nutricionista, psicólogo e outros). A fim de captar o maior número possível de aspectos do sofrimento individual e das necessidades de apoio do paciente, documentamos a qualidade de vida e outras informações (como o estado nutricional) antes de qualquer intervenção e continuamos a prestar cuidados após a intervenção. Recomendamos uma ligação vitalícia. Limitamo-nos na secção seguinte a aspectos de nutrição e insuficiência de órgãos endócrinos e exócrinos.

Desnutrição

A desnutrição no contexto do tratamento do tumor pancreático é um problema-chave que afecta negativamente a sobrevivência dos doentes e as taxas de cura [34]. Falta de fome, distúrbio de esvaziamento gástrico, má absorção, má digestão, insuficiência pancreática exócrina, efeitos secundários da terapia (neo-)adjuvante e recorrência ou progressão de tumores contribuem para a desnutrição do paciente [35].

Insuficiência pancreática exócrina

A substituição enzimática peroral deve ser realizada inicialmente em todos os pacientes. Deve-se começar com 2000 unidades de lipase por grama de gordura dietética e aumentar gradualmente a dose para um máximo de 15 000-20 000 unidades de lipase por kg de peso corporal, se os sintomas persistirem. O aconselhamento individual é muito importante aqui, pois o uso de inibidores da bomba de protões é comum, mas estes, por sua vez, interagem com a eficácia da substituição da enzima pancreática (preparação de Creon® com protecção ácida).

Deficiência vitamínica

As causas de um défice de vitaminas lipossolúveis podem ser o consumo de álcool, uma insuficiência exócrina pronunciada e/ou um consumo severamente restrito de gordura [36]. Para prevenir deficiências, recomenda-se o controlo regular dos níveis de vitaminas (vitamina D, B12, B6, β-caroteno, ácido fólico), oligoelementos (zinco, manganês, etc.) e coagulação, bem como a sua substituição adequada.

Insuficiência pancreática endócrina

A diabetes mellitus pancreopriver pode desenvolver-se no pós operatório. Isto também pode desenvolver-se com um atraso, razão pela qual os controlos de acompanhamento do HbA1c são inicialmente indicados de três em três ou de seis em seis meses.

Mensagens Take-Home

• O cancro pancreático é a quarta causa mais comum de morte associada a tumores, com uma tendência ascendente.
• Cuidados interprofissionais com terapia diferenciada individualmente maximizam o resultado: a ressecção cirúrgica continua a ser a única hipótese de cura no momento, mas a redução com reavaliação em tumores reecáveis limítrofes é uma abordagem promissora.
• Estão a ser desenvolvidas estratégias quimioterapêuticas tanto em abordagens curativas como paliativas, e os resultados dos ensaios em curso devem ser aguardados.

Literatura:

1. NICER: Dados sobre o cancro extraídos do conjunto de dados nacionais suíços geridos pela Fundação Instituto Nacional de Epidemiologia e Registo do Cancro (NICER). www.nicer.org
2. Steliarova-Foucher E, et al.: Observatório Europeu do Cancro: Incidência, Mortalidade, Prevalência e Sobrevivência do Cancro na Europa. Versão 1.0 (Setembro de 2012) European Network of Cancer Registries, International Agency for Research on Cancer. http://eco.iarc.fr
3. Montemurro M, Lorez M, NICER Grupo de Trabalho: Tendências de sobrevivência ao cancro pancreático na Suíça. Swiss Cancer Bulletin 2013; 33: 328-332.
4. Burmeister EA, et al: Descrevendo padrões de cuidados no cancro pancreático: Um estudo baseado na população. Pancreas 2015; 44: 1259-1265.
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8. Bilimoria KY, et al: Multimodality therapy for pancreatic cancer in the U.S.: utilization, outcomes, and the effect of hospital volume. Cancro 2007; 110(6): 1227-1234.
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Leitura adicional:

• Marotta F, et al.: Concentração de vitaminas lipossolúveis na pancreatite crónica induzida pelo álcool. Relação com steatorrhea. Dig Dis Sci 1994; 39: 993-998.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2018; 6(3): 22-28.