Le cancer du pancréas – toujours particulièrement agressif et mortel

Le cancer du pancréas est le septième cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Suisse. En termes de mortalité, il se situe toutefois en quatrième position, ce qui illustre l’agressivité de la tumeur. Plusieurs études sont en cours, notamment dans le domaine de la chimiothérapie.

La prévention, le dépistage précoce et le développement d’approches thérapeutiques multimodales permettent de réduire l’incidence de certains types de tumeurs et d’améliorer la survie. Le cancer du pancréas se distingue de nombreuses maladies tumorales par sa fréquence croissante et son agressivité.

Épidémiologie

L’incidence du cancer du pancréas est en augmentation. En 1990, le cancer du pancréas a été diagnostiqué chez 845 patients en Suisse ; incidence 12 pour 100’000 habitants. En 2014, le diagnostic a été posé 1338 fois ; incidence 16 pour 100’000 habitants (Fig. 1) [1]. Le cancer du pancréas est ainsi le septième cancer le plus fréquemment diagnostiqué [1].

Cependant, en termes de mortalité, le cancer du pancréas se situe au quatrième rang [1,2]. Même si le taux de survie à 1 an est passé de 15% (1990) à 32% (2010) au cours des dernières décennies, le taux de survie à 5 ans reste très faible (5%) sans grand changement [3].

Les principales causes de ce mauvais pronostic sont le comportement agressif des cancers du pancréas et l’apparition tardive des symptômes. Ainsi, pour jusqu’à 85% des patients, une approche chirurgicale curative n’est plus envisageable au moment du diagnostic [4]. Dans le cadre d’une approche chirurgicale curative, le taux de survie à 5 ans passe à 20-30% [5].

Détection précoce

Plus le cancer du pancréas est détecté tôt, plus le succès du traitement est élevé, pouvant atteindre un taux de survie à 5 ans de 50% si le cancer est détecté tôt et si la biologie de la tumeur est favorable [6].

En l’absence de tests de dépistage et de programmes de détection précoce, il est important d’identifier les symptômes potentiels à un stade précoce. La Fondation Suisse du Pancréas publie des fiches d’information (www.pankreasstiftung.ch) dans le cadre d’un programme de sensibilisation : Différents symptômes (perte de poids, réduction de l’état général, douleurs abdominales non spécifiques, douleurs dorsales inexpliquées, apparition récente d’un diabète sucré, ictère) doivent faire penser à un cancer du pancréas. Les contrôles de l’évolution des lésions radiologiques, des kystes et des inflammations du pancréas jouent également un rôle important.

Procédure de diagnostic

Selon une étude américaine de 2007, jusqu’à 40% des patients potentiellement opérables ne se voyaient pas proposer de traitement chirurgical [7], et la chimiothérapie adjuvante était également trop rarement utilisée [8]. C’est pourquoi il est important de procéder à des examens dans des centres spécialisés qui peuvent également assurer le traitement et le suivi appropriés. La figure 2 donne un aperçu de la procédure à suivre en cas de suspicion de cancer du pancréas.

Le gold standard pour l’évaluation de la résécabilité et du staging est la tomodensitométrie du thorax et de l’abdomen [9]. L’imagerie par résonance magnétique combinée à l’angio-IRM et à la MRCP (imagerie par résonance magnétique cholangio-pancréatographique) peut aider à différencier les tumeurs kystiques du pancréas et les métastases hépatiques douteuses. Bien que l’échographie puisse confirmer la congestion des voies biliaires, l’évaluation de l’organe est souvent limitée. L’endosonographie peut compléter de manière décisive les autres techniques d’imagerie, en particulier pour les petites tumeurs.

La cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) a perdu sa valeur en tant qu’examen diagnostique, mais sur le plan thérapeutique (pose de stents), la CPRE est cardinal pour le traitement de l’ictère et de la cholangite. L’indication d’un drainage préopératoire des voies biliaires doit cependant être posée individuellement en raison d’une augmentation des complications septiques périopératoires [10]. Une biopsie de routine avant résection n’est toujours pas recommandée. Toutefois, la biopsie à l’aiguille fine guidée par endosonographie permet de confirmer le diagnostic, par exemple avant une chimiothérapie palliative ou même néoadjuvante. En cas de suspicion de carcinose péritonéale (ascite, CA 19-9 très élevé) ou de métastases hépatiques, le staging peut être complété par une laparoscopie diagnostique.

Les marqueurs tumoraux (CA 19-9, CEA et NSE) peuvent être utiles en combinaison avec l’anamnèse, la clinique et l’examen radiologique. Le CA 19-9 a la plus grande sensibilité (80%) avec une spécificité de 75% pour un carcinome. Il convient de noter que le CA 19-9 peut également augmenter dans le cadre d’une cholestase. Le CA 19-9 n’est pas exprimé chez les patients présentant des antigènes de groupe sanguin A et B négatifs selon Lewis (5-7% de la population).

Thérapie

La majorité des patients atteints d’un cancer du pancréas présentent des métastases à distance ou une infiltration locale telle que seule une approche palliative est envisageable au moment du diagnostic. Les tumeurs localisées peuvent être traitées de manière curative, parfois même avec une infiltration vasculaire.

Le cancer du pancréas localement avancé doit faire l’objet d’une discussion interdisciplinaire concernant un traitement multimodal. Dans chaque cas, on met en balance la résection primaire et le traitement néoadjuvant préalable (fig. 2) [11].

Traitement curatif

Le traitement chirurgical reste la seule possibilité de guérison. Les résultats chirurgicaux et oncologiques des interventions sur le pancréas dépendent tous deux du “case load” d’un centre [12]. Dans les centres de référence, la mortalité périopératoire est de 2 à 4 % et la morbidité d’environ 40 % [13]. Les principaux problèmes postopératoires sont les fistules (5-12%), les fuites biliaires (2-6%) et les retards de vidange gastrique avec difficulté de s’alimenter (15-20%). Dans environ 5% des cas, une relaparotomie est nécessaire.

Auparavant, les tumeurs avec infiltration vasculaire étaient considérées comme non opérables. Aujourd’hui, une résection veineuse (veine porte ou veine mésentérique supérieure) est possible dans des centres spécialisés sans augmenter le taux de complications [14,15]. De plus en plus de résections artérielles sont pratiquées, mais le bénéfice potentiel doit être discuté au cas par cas [15,16].

L’ablation complète de la tumeur (résection R0) ainsi que l’atteinte ganglionnaire négative étant des facteurs pronostiques importants, l’ablation complète de la tumeur avec une lymphadénectomie standardisée est recherchée [17].

Pour les tumeurs de la tête du pancréas, on pratique une duodéno-pancréatectomie partielle selon Whipple, qui peut être réalisée soit de manière classique, en incluant l’estomac distal, soit en préservant le pylore (fig. 3). Les cancers du pancréas distal sont opérés par une résection en bloc de la queue du pancréas, en incluant la rate. Pour les cancers du pancréas localement avancés, la pancréatectomie totale est une option [15].

Chimiothérapie

Traitement néoadjuvant : il n’est pas encore clair si, chez les patients opérables, une chimiothérapie préopératoire (traitement néoadjuvant) apporte un avantage par rapport à une chirurgie primaire suivie d’une chimiothérapie (traitement adjuvant) [18]. Plusieurs études de phase III sont actuellement en cours, dont on peut attendre de nouvelles connaissances sur l’utilisation du traitement néoadjuvant. L’étude NEOPA compare la chirurgie primaire à la radiochimiothérapie néoadjuvante (gemcitabine, 50,4 Gy) [19]. L’étude PREPANC étend cette question aux tumeurs borderline résécables [20]. L’étude NEOPAC compare un traitement adjuvant (gemcitabine) vs. un traitement néoadjuvant (gemcitabine plus oxaliplatine) suivi d’un traitement adjuvant (gemcitabine) [21]. L’étude ESPAC-5F compare quatre approches différentes : Chirurgie initiale, radiochimiothérapie néoadjuvante (capécitabine, 50,4 Gy), chimiothérapie néoadjuvante à la gemcitabine et chimiothérapie néoadjuvante au folfirinox [22].

Traitement adjuvant : la chimiothérapie adjuvante est généralement recommandée en postopératoire, car elle a permis de faire passer le taux de survie à 5 ans de 10% à 28% [23]. Néanmoins, les succès de la chimiothérapie adjuvante sont encore en cours de développement. Selon une étude européenne multicentrique prospective randomisée (ESPAC-4), un traitement adjuvant associant gemcitabine et capécitabine a permis de prolonger la survie de 2,5 mois par rapport au traitement par gemcitabine seule (médiane de 28 mois contre 25,5 mois) [24].

Le développement de stratégies individuelles de chimiothérapie est un domaine de recherche important pour l’avenir. Par exemple, il a été démontré que la colonisation bactérienne des tumeurs du pancréas est corrélée à une réponse réduite à la gemcitabine [25]. En outre, les marqueurs immunologiques et génétiques sont de plus en plus souvent corrélés à la durée de survie et à la réponse aux chimiothérapies, afin de permettre un “tailored treatment” individualisé.

Thérapie palliative

Dans les tumeurs localement avancées initialement non opérables, une résécabilité a été obtenue dans 61% et 46% des cas respectivement dans le cadre d’un restaging après utilisation du Folfirinox ou d’une radiothérapie avec la gemcitabine [26]. Comme la réponse aux soins palliatifs ou à la chimiothérapie n’est pas toujours évidente, il n’est pas possible d’évaluer les effets de la chimiothérapie. traitement néoadjuvant n’est pas toujours clair radiologiquement, l’exploration chirurgicale a une grande valeur diagnostique et thérapeutique dans cette situation (Fig. 2) [27].

Dans le cas du cancer du pancréas métastatique primaire, le traitement combiné selon le schéma Folfirinox, qui entraîne de nombreux effets secondaires, a donné les meilleurs résultats avec une durée de survie moyenne de dix mois [28]. L’étude PRODIGE 4/ACCORD 11 a montré un avantage de survie pour le folfirinox (médiane de 11,1 mois) par rapport à la gemcitabine (6,8 mois) chez les patients atteints de cancer du pancréas métastatique [29]. Par la suite, l’étude MPACT a montré un avantage de survie pour la nab-paclitaxel-gemcitabine (médiane de 8,7 mois) par rapport à la gemcitabine (6,6 mois) chez les patients atteints de cancer du pancréas métastatique [30]. Ainsi, en fonction de l’état général et de la tolérance du patient, un traitement palliatif personnalisé peut être proposé.

En outre, il existe de plus en plus de preuves que les patients ayant reçu une chimiothérapie palliative de première ligne peuvent bénéficier d’un traitement de deuxième ligne avec un autre agent chimiothérapeutique [31].

L’étude NEOLAP en cours (NCT02125136) vise à déterminer si les schémas de traitement mentionnés dans le cadre d’un traitement palliatif (avec ou sans radiothérapie) peuvent également être utilisés pour traiter les patients sans métastases à distance (downstaging).

Les problèmes mécaniques tels que les sténoses des voies biliaires ou du duodénum peuvent être soulagés par voie endoscopique et/ou chirurgicale (double dérivation” chirurgicale palliative, fig. 3). Diverses autres interventions locales telles que l’ablation par radiofréquence et l’irradiation corporelle stéréotaxique ne sont pas encore établies [32,33].

Suivi des patients

En 2017, la Société américaine d’oncologie clinique a constaté que pour les patients atteints de cancer du pancréas potentiellement guéris, il n’y avait que des preuves moyennes concernant la fréquence, la longueur et le contenu (imagerie) des visites de suivi [34]. D’autres aspects importants tels que la nutrition, la psychologie, le traitement de la douleur à des stades avancés et d’autres encore restent moins étudiés.

Dans notre centre, nous prenons en charge les patients atteints de cancer du pancréas dans le cadre d’une consultation interprofessionnelle du pancréas. Les mesures diagnostiques, thérapeutiques, médicales et autres sont ainsi coordonnées entre les groupes professionnels impliqués (interniste, chirurgien, radiologue, diététicien, psychologue et autres) en se concentrant sur le patient. Afin d’appréhender le plus grand nombre d’aspects de la souffrance individuelle et des besoins de soutien des patients, nous documentons la qualité de vie et d’autres informations (comme le statut nutritionnel) avant même une éventuelle intervention et poursuivons le suivi après l’intervention. Nous recommandons une connexion à vie. Nous nous limiterons dans la section suivante aux aspects liés à la nutrition et aux insuffisances organiques endocriniennes et exocriniennes.

Malnutrition

La malnutrition dans le cadre du traitement des tumeurs du pancréas est un problème majeur qui a un impact négatif sur la survie et le taux de guérison des patients [34]. L’absence de sensation de faim, les troubles de la vidange gastrique, la malabsorption, la maldigestion, l’insuffisance pancréatique exocrine, les effets secondaires des traitements (néo)adjuvants et la récidive ou la progression de la tumeur contribuent à la malnutrition des patients [35].

Insuffisance pancréatique exocrine

La substitution enzymatique per os doit être effectuée initialement chez tous les patients. Il faut commencer par 2000 unités de lipase par gramme de graisse alimentaire et, si les symptômes persistent, augmenter progressivement la dose jusqu’à un maximum de 15 000 à 20 000 unités de lipase par kg de poids corporel. Un conseil personnalisé est ici très important, car la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons est fréquente, mais ceux-ci interagissent à leur tour avec l’efficacité de la substitution enzymatique pancréatique (préparation protégée contre les acides de Creon®).

Carence en vitamines

Les causes d’un déficit en vitamines liposolubles peuvent être la consommation d’alcool, une insuffisance exocrine marquée et/ou un apport en graisses très limité [36]. Pour éviter les carences, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de vitamines (vitamine D, B12, B6, β-carotène, acide folique), d’oligo-éléments (zinc, manganèse, etc.) et de coagulation et de procéder à une substitution appropriée.

Insuffisance pancréatique endocrine

Un diabète sucré pancréatique peut apparaître en postopératoire. Celui-ci peut également se développer de manière retardée, c’est pourquoi des contrôles de l’évolution de l’HbA1c sont initialement indiqués tous les trois à six mois.

Messages Take-Home

• Le cancer du pancréas est la quatrième cause de mortalité associée aux tumeurs et la tendance est à la hausse.
• Une prise en charge interprofessionnelle avec un traitement différencié individuel maximise le résultat : la résection chirurgicale reste pour l’instant la seule chance de guérison, mais un downstaging avec réévaluation pour les tumeurs borderline-résecables est une approche prometteuse.
• Des stratégies chimiothérapeutiques sont en cours de développement, tant dans l’approche curative que palliative, et il convient d’attendre les résultats des études en cours.

Littérature :

1. NICER : données sur le cancer extraites du fichier national suisse géré par l’Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER). www.nicer.org
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3. Montemurro M, Lorez M, NICER Working Group : Trends in pancreatic cancer survival in Switzerland. Swiss Cancer Bulletin 2013 ; 33 : 328-332.
4. Burmeister EA, et al : Describing patterns of care in pancreatic cancer : A population-based study. Pancréas 2015 ; 44 : 1259-1265.
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7. Bilimoria, KY, et al : National failure to operate on early stage pancreatic cancer. Ann Surg, 2007 ; 246(2) : 173-180.
8. Bilimoria KY, et al : Multimodality therapy for pancreatic cancer in the U.S. : utilization, outcomes, and the effect of hospital volume. Cancer 2007 ; 110(6) : 1227-1234.
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Littérature complémentaire :

• Marotta F, et al. : Concentration de vitamines liposolubles dans la pancréatite chronique induite par l’alcool. Relation avec la stéatorrhée. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 993-998.

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2018 ; 6(3) : 22-28