La Riunione annuale dell’AAN è uno dei più grandi raduni di neurologi al mondo. Lo scambio è incentrato sulle ultime scoperte della scienza e della ricerca, nonché sugli aggiornamenti clinici. L’obiettivo del congresso AAN è quello di promuovere un’assistenza neurologica di alta qualità, incentrata sul paziente, e di migliorare la soddisfazione professionale dei suoi membri.
Fino all’80% di tutti i pazienti con sclerosi multipla (SM) soffre di dolore e sintomi sensoriali, con una prevalenza di dolore neuropatico di circa il 26%. In passato, il dolore nella SM era solitamente attribuito alle lesioni centrali. Recentemente, sono stati condotti diversi studi che hanno analizzato le neuropatie periferiche demielinizzanti a grandi fibre nei pazienti con SM. Tuttavia, sono state condotte poche ricerche per capire se sono interessate anche le fibre piccole, non mielinizzate, con dolore neuropatico e sintomi autonomici. Pertanto, uno studio ha caratterizzato la neuropatia a piccole fibre (SFN) nelle persone con sclerosi multipla (pwMS) che soffrono di dolore neuropatico e/o disautonomia [1]. Sono stati prelevati campioni da un sito prossimale e distale dell’arto inferiore in un totale di 28 pazienti e sono stati inviati per la valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche e della ghiandola sudoripara. I sintomi e la gravità sono stati caratterizzati registrando le risposte al MGH Small-Fibre Symptom Survey. Su 28 pwMS testati, 18 avevano una densità di fibre nervose intraepidermiche o della ghiandola sudoripara significativamente ridotta in almeno uno dei siti biopsiati. Due pazienti avevano valori bassi-normali in almeno uno dei siti campionati, otto pazienti avevano densità di fibre nervose normali. Dei pazienti che sono risultati positivi, il 90% era di sesso femminile con una durata media della malattia di cinque anni. I risultati del MGH SSS hanno mostrato punteggi di gravità totale dei sintomi che vanno da 17 a 85. Questa piccola serie di casi indica la neuropatia delle piccole fibre come possibile causa del dolore neuropatico e della disautonomia nelle persone con disabilità.
Stanchezza nei pazienti pediatrici con SM
Sebbene l’affaticamento sia frequentemente osservato nella malattia di Parkinson pediatrica, si sa poco delle cause patologiche in questi pazienti. Pertanto, un’indagine sulle anomalie della rete monoaminergica nei pazienti con sclerosi multipla pediatrica (paedMS) in relazione al loro stato di affaticamento è stata eseguita mediante l’analisi delle componenti indipendenti (ICA) basata sulla tomografia ad emissione di positroni (PET) sulla risonanza magnetica funzionale (fMRI) allo stato di riposo (RS) [2]. Cinquantacinque pazienti pediatrici destrimani con SM e 23 controlli pediatrici sani (HC) sono stati sottoposti a valutazione neurologica, affaticamento, depressione e RS-fMRI. I pazienti sono stati classificati come affaticati (F) o non affaticati (nF) in base al punteggio della Fatigue Severity Scale (FSS ). I modelli di connettività funzionale (FC) della RS legati alla dopamina, alla noradrenalina e alla serotonina sono stati ricavati utilizzando l’ICA, che è stata limitata agli atlanti PET per i trasportatori di dopamina, noradrenalina e serotonina ottenuti nel cervello degli HC.
Nessuno dei pazienti pedMS aveva la depressione e quindici di loro erano F. Rispetto ai pazienti nF-pedMS e HC, i pazienti F-pedMS hanno mostrato una riduzione della FC RS legata alla dopamina nel giro postcentrale destro. Inoltre, nei pazienti F-pedMS è stata osservata una riduzione della RS FC correlata alla dopamina nell’insula sinistra rispetto agli HC e un aumento della RS FC correlata alla dopamina nel giro temporale medio sinistro e nel lobo cerebellare VI rispetto alla nF-pedMS. Nella rete legata alla noradrenalina, i pazienti F-pedMS hanno mostrato una riduzione della RS FC nel lobulo parietale superiore sinistro e un aumento della RS FC nel talamo destro rispetto a HC e nF-pedMS, e una riduzione della RS FC nella corteccia calcarina destra e un aumento della RS FC nel giro frontale medio destro rispetto a HC. Infine, nella rete legata alla serotonina, i pazienti F-pedMS hanno mostrato una riduzione della RS FC nel giro angolare destro e un aumento della RS FC nel giro postcentrale destro rispetto ai pazienti nF-pedMS e agli HC. Nel complesso, i pazienti pediatrici con stanchezza hanno mostrato anomalie specifiche nelle reti monoaminergiche, fornendo marcatori patologici per questo sintomo fastidioso e potenziali bersagli per il suo trattamento.
Riduzione dell’infiammazione nella SM e nella malattia di Alzheimer
La SM e la malattia di Alzheimer (AD) sono al centro dell’interesse della ricerca neuropatologica. La SM è la malattia neuroinfiammatoria per eccellenza, ma l’infiammazione è sempre più riconosciuta come un fattore indipendente della patologia di Alzheimer, con l’attivazione microgliale che gioca un ruolo chiave. Ci si potrebbe aspettare che gli amiloidi si depositino nel cervello con SM, poiché le caratteristiche patologiche delle placche amiloidi e dei grovigli neurofibrillari che si verificano nel morbo di Alzheimer si trovano anche, in misura minore, nel cervello normale che invecchia. Inoltre, è probabile una coesistenza della patologia della SM e dell’Alzheimer, poiché esiste una sovrapposizione anatomica nelle aree corticali colpite. L’ambiente infiammatorio cronico della corteccia della SM fornisce quindi un modello unico per approfondire il ruolo dell’infiammazione nella fisiologia dell’amiloide. Il carico di Aβ in campioni post-mortem della corteccia temporale o frontale nella SM è stato ora studiato e la sua relazione con la patologia corticale motoria è stata valutata [3].
È stata utilizzata una coorte autoptica di casi di SM confermati patologicamente (n=78) e di casi di controllo (n=67), in cui il carico di Aβ è stato correlato alla densità dei neuroni e della microglia/macrofagi. Sono state effettuate analisi quantitative e semi-quantitative, che sono state messe in relazione con le caratteristiche patologiche. Il carico di Aβ è stato ridotto nella materia grigia di aspetto normale dei casi di SM deceduti al di sotto dell’età mediana (64 anni) rispetto ai controlli abbinati, con un’ulteriore riduzione nelle lesioni demielinizzate subpiali specifiche della SM. Un aumento dell’espressione di microglia/macrofagi CD68+ e della sopravvivenza neuronale correlata alla riduzione di Aβ è stato riscontrato nei casi di SM che sono morti al di sotto dell’età mediana. Questi risultati suggeriscono che i fattori legati alla SM, compresa l’infiammazione della microglia/macrofagi, influenzano il deposito di Aβ e la neurodegenerazione, rivelando così nuove prospettive terapeutiche rilevanti sia per la SM che per la malattia di Alzheimer.
La malattia di Parkinson nei pazienti con malattie autoimmuni
L’incidenza della malattia di Parkinson è più alta nei pazienti autoimmuni, il che richiede ulteriori indagini sull’influenza dell’esposizione ai farmaci antinfiammatori. È stata quindi condotta un’indagine sulla relazione tra l’insorgenza della malattia di Parkinson e l’uso di farmaci antinfiammatori, in particolare anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF) e anti-interleuchina (IL)-17, nelle persone con diagnosi di malattia autoimmune (artrite reumatoide, colite ulcerosa, morbo di Crohn, spondilite anchilosante o psoriasi/artrite psoriasica) [4]. In uno studio di coorte retrospettivo, sono stati utilizzati i dati del database statunitense Komodo Health per identificare le persone a cui sono state diagnosticate malattie autoimmuni tra il 2015 e il 2022. Per valutare il rischio comparativo di malattia di Parkinson associato al trattamento anti-TNF/anti-IL-17, sono state distinte due coorti di pazienti: quelli esposti a una terapia antinfiammatoria specifica e quelli non esposti. Per l’analisi di associazione, sono stati calcolati i tassi di incidenza della malattia di Parkinson per persona e sono stati ricavati i rapporti di incidenza (IRR). I tassi di incidenza persona-tempo per 100 anni-persona (PY) sono stati calcolati utilizzando quintili di esposizione ad anti-TNF/anti-IL-17.
Su 2.105.677 pazienti autoimmuni, 114.082 hanno ricevuto un trattamento anti-TNF/anti-IL-17, mentre 1.991.595 sono rimasti non trattati. L’incidenza di PD è stata di 0,661 per 100 anni nella coorte esposta rispetto a 0,949 per 100 anni nella coorte non esposta. L’IRR, confrontando il gruppo esposto con il gruppo non esposto, è stato di 0,696. I tassi di incidenza della PD per i destinatari di farmaci antinfiammatori sono stati: solo anti-TNF -0,665 e solo anti-IL-17 -0,519. L’IRR tra la terapia anti-IL-17 e anti-TNF ha mostrato che i pazienti trattati con anti-IL-17 avevano un rischio minore di sviluppare la malattia di Parkinson. L’analisi dei tassi di incidenza per persona ha rivelato una relazione potenziale tra trattamento e risposta, con un tasso di incidenza di 5,295 nel quintile di esposizione più basso e di 0,158 per 100 anni nel quintile di esposizione più alto. I risultati suggeriscono che il trattamento anti-TNF/anti-IL-17 riduce l’incidenza della malattia di Parkinson nei pazienti con malattia autoimmune, suggerendo che il contenimento dell’infiammazione sistemica potrebbe potenzialmente ridurre il rischio di sviluppare la malattia di Parkinson.
Predittori per la progressione della SLA
La SLA è una malattia neurodegenerativa fatale del sistema motorio che porta alla morte per insufficienza respiratoria neuromuscolare progressiva nella maggior parte dei pazienti. Il valore della capacità vitale forzata (FVC) alla presentazione clinica e il suo tasso di declino nel predire la sopravvivenza nella SLA sono stati analizzati in modo più dettagliato [5]. Lo studio retrospettivo ha incluso 153 pazienti che sono stati assistiti presso la clinica della SLA tra il 2016 e il 2019 e per i quali erano disponibili set di dati completi. La FVC iniziale e la sua variazione a 3 mesi sono state utilizzate per l’analisi di sopravvivenza con il metodo Kaplan-Meier e il modello di regressione di Cox. Sono stati definiti due gruppi principali di pazienti in base alla loro FVC iniziale (“FVC alta” se > mediana, “FVC bassa” se < mediana) e sottogruppi in base al loro tasso di FVC: (I) “FVC iniziale elevata/ declino rapido”, (II) “FVC inizialmente alto/ declino lento”, (III) “FVC bassa iniziale/rapido declino” e (IV) “FVC iniziale bassa/ declino lento”. Questi sottogruppi sono stati confrontati in termini di caratteristiche demografiche, legate alla malattia e alla sopravvivenza.
Una FVC iniziale superiore alla mediana (>85%) era associata a un tempo di sopravvivenza di 39 mesi, mentre una FVC inferiore alla mediana era associata a un tempo di sopravvivenza di 16 mesi. Anche il tasso di declino della FVC era significativamente associato alla sopravvivenza: I pazienti con una pendenza FVC a 3 mesi ≥ al valore mediano avevano una sopravvivenza mediana di 41 mesi, mentre i pazienti con una pendenza FVC a 3 mesi inferiore al valore mediano avevano una sopravvivenza di 16 mesi. Un’analisi di sottogruppo ha mostrato che i pazienti con “FVC iniziale bassa/declino rapido” avevano una sopravvivenza mediana di 13 mesi, mentre era di 26 mesi per i pazienti con “FVC iniziale bassa/declino lento” e di 47 mesi per i pazienti con “FVC iniziale alta/declino lento”. I risultati dello studio suggeriscono che la FVC iniziale e la sua diminuzione dopo tre mesi sono un predittore affidabile di sopravvivenza.
Firma immunologica della miastenia gravis a insorgenza tardiva
La miastenia grave (MG) è una malattia autoimmune eterogenea con autoanticorpi contro gli antigeni postsinaptici della giunzione neuromuscolare. Circa l’80% dei pazienti con MG presenta autoanticorpi contro l’AChR e le loro caratteristiche cliniche e la risposta al trattamento possono variare a seconda delle caratteristiche cliniche.
Un’indagine deve determinare se esiste una firma chiara basata sulla presenza di sintomi [6]. A tal fine, le differenze nell’immunopatogenesi dei pazienti positivi al recettore dell’acetilcolina (AChR)-autoanticorpi, con miastenia grave ad esordio precoce (insorgenza dei sintomi <50 anni) e ad esordio tardivo (EOMG e LOMG), sono state studiate in un’analisi proteomica esplorativa approfondita, utilizzando lo studio ben caratterizzato BeatMG.
Dei 52 pazienti dello studio BeatMG con tutti i punti dati richiesti, sono stati inclusi i campioni iniziali di 47 pazienti. Venti pazienti sono stati classificati come EOMG e 27 sono rientrati nella categoria LOMG. Il gruppo EOMG aveva una percentuale maggiore di pazienti sottoposti a timoidectomia (55% contro 0%).
L’analisi delle componenti principali ha mostrato una separazione tra i gruppi EOMG e LOMG e diverse proteine erano altamente espresse nel gruppo LOMG, tra cui CXCL17, JCHAIN, CD83 e TNFRSF11A. Queste proteine sono coinvolte nella regolazione della differenziazione leucocitaria, nella produzione di interleuchina-10 e nei percorsi di differenziazione e migrazione dei leucociti mieloidi. Lo SNP TNFRSF11A è stato precedentemente associato alla LOMG. Questo potrebbe indicare che la LOMG è probabilmente mediata da un diverso meccanismo immunopatogeno.
Congresso: Riunione annuale dell’Accademia americana di neurologia (AAN)
Letteratura:
- Reyes K, et al: Caratteristiche della neuropatia a piccole fibre in una coorte di pazienti con sclerosi multipla con dolore neuropatico e/o disfunzione autonomica. Abstract S7.010. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Margoni M, et al: Le anomalie della rete monoaminergica spiegano la fatica nella sclerosi multipla pediatrica. Abstract S8.008. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Pansieri J, et al: La riduzione dei depositi di amiloide Aβ è correlata all’infiammazione e alla sopravvivenza neuronale nella corteccia della sclerosi multipla. Abstract S17.003. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Haas J, et al: Associazione dell’uso di terapie antinfiammatorie con l’incidenza della malattia di Parkinson: un’analisi persona-tempo tra i pazienti con malattie autoimmuni. Abstract S2.003. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Seyam M, et al: Valore della FVC e del suo tasso di declino per prevedere la sopravvivenza nella SLA. Abstract S5.005. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
- Roy B, et al: L’analisi proteomica rivela una firma immunologica distinta per la miastenia grave a insorgenza tardiva. Abstract S15.003. Riunione annuale dell’Accademia Americana di Neurologia (AAN). 13-18 aprile 2024, Denver (USA).
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(3): 20-21 (pubblicato il 30.5.24, prima della stampa)
