Ci sono state grandi novità al Congresso ASCO 2017. In primo luogo, l’abiraterone sta entrando in prima linea nel tumore alla prostata metastatico. D’altra parte, esiste un nuovo standard nella terapia adiuvante dei tumori del sistema biliare. Ci si aspetta che i dati cambino la pratica clinica “da un giorno all’altro”, per così dire.
I pazienti con una nuova diagnosi di cancro alla prostata metastatico hanno una prognosi sfavorevole. Questo è ancora più vero se hanno anche caratteristiche ad alto rischio. In media, muoiono a causa della malattia dopo meno di cinque anni. Gli approcci per migliorare la sopravvivenza in questo gruppo, senza perdere di vista le tossicità della terapia intensiva, hanno ora ricevuto un impulso significativo con i due studi presentati all’ASCO 2017, denominati LATITUDE e STAMPEDE.
Questo anticipo: invece di essere utilizzato dopo la resistenza alla castrazione , l’abiraterone viene utilizzato fin dall’inizio contemporaneamente alla terapia ormonale (ADT), cioè in prima linea, il che negli studi ha portato a un beneficio (almeno) paragonabile a quello della chemioterapia con docetaxel. Rispetto a quest’ultimo, tuttavia, l’abiraterone è tollerato molto meglio, con molti pazienti che non presentano alcun effetto collaterale. Pertanto, è probabile che un numero significativamente maggiore di persone sia idoneo a questa terapia. Gli esperti presenti al congresso hanno già parlato di “risultati che cambieranno la pratica durante la notte”. È davvero così?
Sfondo
Il testosterone stimola la crescita del carcinoma prostatico: Il testosterone si accumula in speciali siti di legame delle cellule della prostata, i recettori degli androgeni, che successivamente portano alla divisione e alla crescita cellulare – nelle cellule del carcinoma prostatico, questo meccanismo è disturbato e si verifica una crescita incontrollata. La terapia ormonale, a sua volta, sopprime la formazione di androgeni o inibisce il loro effetto sulle cellule tumorali.
La terapia di deprivazione androgenica (ADT) prevede la soppressione della produzione ormonale nei testicoli. Tuttavia, piccole quantità di androgeni continuano ad essere prodotte, ad esempio dalla corteccia surrenale. L’abiraterone interviene nel circuito di regolazione ormonale bloccando un enzima che converte altri ormoni in testosterone in diverse fasi (biosintesi degli androgeni endogeni). Questa inibizione impedisce la produzione di testosterone non solo nei testicoli, ma anche nelle ghiandole surrenali e nella prostata o nel tessuto tumorale stesso. Attualmente è approvato:
- per il trattamento in combinazione con agonisti LHRH e prednisone o prednisolone nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato in progressione dopo il trattamento con docetaxel.
- per il trattamento in combinazione con agonisti LHRH e prednisone o prednisolone in pazienti asintomatici o lievemente sintomatici con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione senza metastasi viscerali e senza metastasi epatiche, dopo il fallimento del blocco del recettore degli androgeni, quando la chemioterapia non è clinicamente indicata.
LATITUDINE – l’accecamento è stato rimosso in fase iniziale
Sono stati randomizzati circa 1200 pazienti con tumore alla prostata metastatico, ormono-naïve, ad alto rischio, diagnosticato tre mesi o meno prima della randomizzazione. Il performance status ECOG era 0-2.
Lo studio di fase III è stato sbloccato in anticipo a causa dei risultati convincenti di una prima analisi ad interim. I pazienti placebo sono stati inseriti nel gruppo di studio. A questo punto, era trascorsa una media di 30 mesi. Sia nell’endpoint co-primario che in tutti gli endpoint secondari, la combinazione di abiraterone (1 g/d) più prednisone (5 mg/d) e ADT significativamente superiore all’ADT da sola (più placebo) (Tab.1). Non è stato possibile calcolare la sopravvivenza globale mediana nel gruppo abiraterone (“non è ancora stata raggiunta”), poiché più della metà dei pazienti di questo gruppo erano ancora vivi al momento dell’analisi.
Con una riduzione del rischio di morte del 38% e del rischio di progressione di oltre il 50%, si pone ora naturalmente la domanda se abiraterone in prima linea possa convincere non solo in termini di efficacia, ma anche di sicurezza. Nel complesso, il profilo rischio-beneficio era chiaramente a favore del farmaco e quindi dell’uso precoce di abiraterone in questa popolazione di pazienti. Come eventi avversi di grado 3/4, che si sono verificati più frequentemente rispetto al placebo, gli autori hanno menzionato l’ipertensione (20,3% vs. 10%) e l’ipokaliemia (10,4% vs. 1,3%), che sono tipici e noti con l’abiraterone, oltre all’aumento delle transaminasi. Quindi, secondo gli autori dello studio, si consiglia cautela nei pazienti con un rischio maggiore di problemi cardiaci, ad esempio diabete o CHD.
STAMPEDE – Conferma dei risultati
Dopo decenni di trattamento del carcinoma prostatico metastatico con approcci ormonali, nel 2015 è stata pubblicata l’evidenza di un beneficio in termini di sopravvivenza derivante dall’aggiunta della chemioterapia con docetaxel, grazie allo studio CHAARTED [1]. Ora, nel 2017, lo stesso vale per l’abiraterone (ma con effetti collaterali significativamente inferiori). Di seguito si dovrà ancora chiarire se l’abiraterone può aumentare ulteriormente il beneficio in aggiunta alla chemioterapia.
La cosiddetta sperimentazione STAMPEDE con la partecipazione della Svizzera non fornisce una risposta diretta a questa domanda. L’obiettivo è piuttosto quello di mostrare ancora una volta, riassunto in un disegno di studio innovativo, come si comportano i due approcci rispetto alla sola ADT e se una variante è superiore in termini di efficacia. Ora, il Congresso ASCO non sarebbe il più grande e importante incontro internazionale di oncologia se non dovesse offrire anche i primi risultati di questo studio. STAMPEDE esamina un totale di sei strategie terapeutiche, da sole o in combinazione e sempre in aggiunta alla terapia ormonale. Docetaxel e abiraterone sono inclusi, ma vengono confrontati solo indirettamente, non combinati.
I dati presentati hanno confermato i segnali positivi di LATITUDE: ancora una volta sono state confrontate la sola ADT e l’aggiunta immediata di abiraterone. L’ADT per almeno due anni più la radioterapia obbligatoria per la malattia N0M0 e la radioterapia raccomandata per la malattia N+M0 sono state considerate lo “standard di cura”. Il campione era composto da pazienti con cancro alla prostata localmente avanzato o metastatico ad alto rischio. Quest’ultimo si applicava al 52% dei carcinomi, il 95% era considerato di nuova diagnosi. In totale sono state randomizzate 1917 persone. Si tratta quindi dello studio più ampio su abiraterone in prima linea e in questa indicazione.
Quando sono stati aggiunti abiraterone e prednisolone alle stesse dosi di LATITUDE, anche la sopravvivenza è stata prolungata. Dopo una mediana di 40 mesi, il rischio di morte è stato significativamente ridotto di un analogo 37% (HR 0,63; 95% CI 0,52-0,76). Dopo tre anni, l’83% contro il 76% dei pazienti era vivo. Il rischio di fallimento del trattamento è stato ridotto fino al 71% con l’aggiunta di abiraterone (HR 0,29; 95% CI 0,25-0,34) – la differenza è stata significativa. Questa volta, anche un peggioramento dei sintomi o del valore del PSA è stato considerato un fallimento. Gli effetti erano coerenti tra i diversi sottogruppi (incluso metastasi/nessuna metastasi, stato linfonodale, ecc.)
Il profilo degli effetti collaterali è stato nuovamente giudicato tollerabile e controllabile. Considerando il numero totale di effetti collaterali, i due gruppi erano comparabili. Gli eventi avversi di grado 3, invece, sono stati riscontrati nel 41% contro il 29% e di grado 4 nel 5% contro il 3%. Gli eventi di grado 5 si sono verificati in 9 persone contro 3, e sono stati correlati al trattamento in due casi contro uno. Con l’abiraterone, i problemi cardiovascolari come l’ipertensione e i rialzi delle aminotransferasi erano più frequenti.
Gli autori di STAMPEDE hanno concluso dai loro risultati che ADT (+/- radioterapia) e abiraterone sono un nuovo standard di cura per questa popolazione.
Ha trovato un nuovo standard?
Se le varie voci presenti al congresso sono di buon auspicio – tra cui l’autore principale dello studio, Nicholas James, e il responsabile medico del congresso ASCO, Richard Schilsky – l’abiraterone viene ora chiaramente spinto verso il trattamento di prima linea. Sia il tasso di sopravvivenza dell’83% rispetto al 76%, sia il tasso di pazienti senza fallimento del trattamento del 75% rispetto al 45% dopo tre anni, sono risultati estremamente gratificanti e impressionanti di STAMPEDE, ha detto James. Il fatto che il rischio di eventi scheletrici sintomatici possa essere ridotto di oltre la metà dopo tre anni con abiraterone completa il bilancio positivo del principio attivo. Tutti i vantaggi di cui sopra sono condivisi dai dati LATITUDE.
Il gruppo target principale del nuovo standard sarebbe costituito da uomini con cancro alla prostata ad alto rischio, diagnosticato di recente e in fase localmente avanzata o metastatica.
Alcune voci hanno messo in guardia dal saltare alle conclusioni. In ogni caso, si tratta di un’arma a doppio taglio. I rischi cardiovascolari devono essere attentamente considerati nella selezione dei pazienti – parte del miglioramento della mortalità per cancro può essere dovuto allo spostamento dei decessi verso le malattie cardiache (cioè, meno pazienti muoiono di cancro in generale, poiché alcuni soccombono prima per problemi cardiaci).
Entrambi gli studi sono stati pubblicati contemporaneamente al congresso sul New England Journal of Medicine [2,3].
Tumori del sistema biliare – anche in questo caso si tratta di una novità assoluta
I tumori del sistema biliare sono rari, ma purtroppo anche associati a un esito negativo. Solo un quinto dei pazienti è adatto a un approccio curativo, ossia la resezione chirurgica, al momento della diagnosi. Anche in questo caso, la sopravvivenza a 5 anni è ancora inferiore al 10%. Per la prima volta, uno studio sufficientemente ampio ha dimostrato un chiaro vantaggio di sopravvivenza della terapia concomitante adiuvante, in particolare con capecitabina.
Lo studio di fase III, denominato BILCAP, ha confrontato il comportamento osservazionale di attesa dopo la chirurgia radicale con la capecitabina 1250 mg/m2 nei giorni 1-14 ogni 21 giorni per otto cicli. Al momento della pianificazione e dell’avvio dello studio, l’osservazione era la procedura standard post-resezione. I ricercatori hanno scelto la capecitabina perché può essere somministrata sotto forma di compresse e ha dimostrato efficacia nel cancro al pancreas (una malattia con una prognosi altrettanto sfavorevole). I partecipanti erano 447 pazienti del Regno Unito con colangiocarcinoma o tumore della cistifellea completamente resecato, con un adeguato drenaggio biliare/funzione renale, ematologica ed epatica, nessuna infezione in atto e un ECOG performance status massimo di 2 (maggioranza 0 e 1). I margini di resezione erano per due terzi R0 e per poco più di un terzo R1. Circa la metà era negativa ai linfonodi.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 51 mesi con la terapia adiuvante e di 36 mesi senza. Il risultato non ha raggiunto la significatività statistica (p=0,097). Tuttavia, alcuni pazienti hanno interrotto il farmaco di studio in anticipo. Se consideriamo il gruppo ancora numeroso di 430 pazienti che hanno assunto capecitabina per sei mesi come previsto dal protocollo, la differenza raggiunge la significatività: con la terapia adiuvante, i pazienti hanno vissuto 53 mesi, senza solo 36 mesi (riduzione significativa del rischio del 25%, p=0,028).
L’effetto del farmaco era così chiaro che la mancata significatività nella popolazione generale non ha messo in discussione l’efficacia, hanno detto gli autori dello studio. Inoltre, il bilancio rischio-beneficio è chiaramente orientato verso il lato dei benefici, poiché la tossicità della terapia si è rivelata inferiore al previsto. Non ci sono stati decessi associati al trattamento, il più comune dei quali è stato l’eruzione cutanea alle mani e ai piedi nota per la capecitabina. La conclusione inequivocabile dei ricercatori: è stato trovato un nuovo standard di terapia adiuvante per i tumori biliari. Soprattutto perché la capecitabina è ampiamente disponibile e utilizzata, quindi i medici hanno già molta esperienza con il farmaco.
Non ci sono molti studi di fase III sulla chemioterapia adiuvante in questo contesto. BILCAP è uno dei più grandi e quindi ha una rilevanza per la pratica clinica che non deve essere sottovalutata. Un altro studio su gemcitabina e cisplatino è in corso, ma i risultati non sono attesi prima di qualche anno. Fino ad allora, la capecitabina è chiaramente preferibile, dicono gli autori. Resta da stabilire quali sottotumori del sistema biliare traggano particolare beneficio. Sono in corso le corrispondenti analisi di sottogruppo di BILCAP, poiché le localizzazioni tumorali erano distribuite in modo relativamente uniforme nello studio principale. Studi precedenti suggeriscono una differenza a seconda del tipo di tumore.
Fonte: Società americana di oncologia clinica (ASCO) 2017; Riunione annuale, 2-6 giugno 2017, Chicago
Letteratura:
- Sweeney CJ, et al: Terapia chemio-ormonale nel cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni. NEJM 2015; 373: 737-746.
- James ND, et al: Abiraterone per il cancro alla prostata non trattato in precedenza con la terapia ormonale. NEJM 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1702900 [Epub ahead of print].
- Fizazi K, et al: Abiraterone più Prednisone nel cancro alla prostata metastatico, sensibile alla castrazione. NEJM 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1704174 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(4): 37-40
