Il coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab emtansine, T-DM1 (Kadcyla®), è composto dall’anticorpo trastuzumab e dall’agente chemioterapico DM1 ed è attualmente oggetto di ricerca per il trattamento dei tumori HER2-positivi. Sopprime in modo specifico la segnalazione di HER2, che è rilevante per la crescita tumorale, e colloca la sostanza DM1, che uccide le cellule, direttamente nelle cellule tumorali HER2-positive. Inoltre, sembra che induca l’organismo a combattere le cellule tumorali stesse attraverso il sistema immunitario. I risultati su questo nuovo agente e sul rituximab per via sottocutanea sono stati presentati al congresso DGHO di Vienna.
(ag) “Gli studi preclinici mostrano un’attività superiore rispetto al trastuzumab da solo, un effetto che riguarda specificamente solo HER2, e un’attività anche nei tumori refrattari al trastuzumab [1]”, afferma il Prof. Peter Schmid, MD, Brighton.
Uno studio di fase II nel 2011 [2] ha rivalutato l’efficacia dopo che i risultati di un precedente studio di fase I avevano dimostrato che T-DM1 era ben tollerato alla dose massima di 3,6 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane e funzionava in modo concomitante nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2-positivo che in precedenza assumevano trastuzumab.
Metodi: sono state studiate 112 pazienti con MBC HER2-positivo che avevano avuto una progressione con trastuzumab e chemioterapia. La dose era di 3,6 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane.
Risultati: Il T-DM1 ha mostrato una solida attività in questi pazienti pesantemente pretrattati. Il tasso di risposta era migliore nei pazienti con una maggiore espressione di HER2.
Il paesaggio terapeutico oggi e domani
“Prima di T-DM1 e pertuzumab, il panorama terapeutico era il seguente: In prima linea, la chemioterapia più trastuzumab era lo standard, in seconda linea capecitabina più lapatinib e in terza linea non c’era un percorso di trattamento ampiamente accettato”, afferma il Prof. Schmid. “Ora c’è uno studio comparativo con T-DM1 per ciascuno di questi livelli”.
- In prima linea , uno studio di fase II [3] confronta T-DM1 con trastuzumab più docetaxel. Il rapporto conclude che il nuovo agente offre una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto al farmaco di confronto nelle pazienti MBC HER2-positive di prima linea. Il profilo di sicurezza è stato positivo.
- Sempre in prima linea, lo studio di fase III MARIANNE sta confrontando tre diversi trattamenti: T-DM1 da solo, T-DM1 più pertuzumab e trastuzumab più chemioterapia con taxano.
- In seconda linea, lo studio di fase III EMILIA sta confrontando T-DM1 con capecitabina più lapatinib. I risultati iniziali mostrano che T-DM1 ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione, come valutato da un comitato di revisione indipendente, rispetto all’altro braccio. Ha anche migliorato la sopravvivenza globale e ha avuto meno eventi avversi di grado ≥3 rispetto al farmaco di confronto.
- Nel contesto di terza linea , lo studio TH3RESA sta confrontando T-DM1 con la terapia scelta dal medico nelle pazienti già trattate con Herceptin e lapatinib. I risultati iniziali mostrano che T-DM1 ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto ad altre combinazioni di trastuzumab. Il profilo di sicurezza è stato positivo.
“Quindi, secondo i risultati iniziali, T-DM1 ha un’attività significativa in tutte le indicazioni di trattamento ed è superiore alle terapie standard alternative in seconda o terza linea. L’effetto dipende dall’espressione di HER2, ma è coerente con tutti i sottotipi. Il composto ha anche un profilo di tossicità più favorevole rispetto alle terapie standard e l’incidenza della tossicità cardiaca è bassa”, ha riassunto il Prof. Schmid.
Rituximab sottocutaneo
Il Dr. med. Clemens Wendtner, Monaco di Baviera, ha parlato della nuova formulazione dell’anticorpo anti-CD20 rituximab sottocutaneo più ialuronidasi: potenzialmente, la somministrazione sottocutanea offre i seguenti vantaggi rispetto alla somministrazione i.v:
- applicazione più veloce
- una permanenza più breve del paziente in ospedale/clinica/ambulatorio come conseguenza
- aumento della conformità
- Risparmio di tempo, risorse e costi per i medici.
La ialuronidasi sottocutanea aumenta anche la distribuzione del farmaco coiniettato. Il fatto che il rituximab possa essere somministrato per via sottocutanea, eventualmente in una dose fissa, significa che ci sono meno errori di dosaggio. Le formulazioni endovenose di anticorpi come il rituximab e il trastuzumab richiedono dosaggi basati sulla superficie o sul peso corporeo. Questo li rende più inclini all’errore e associati a un’elevata variabilità farmacocinetica. Inoltre, non riflettono adeguatamente l’esposizione reale a un farmaco.
“I primi studi clinici mostrano una buona efficacia rispetto al rituximab per via endovenosa: lo studio di fase III SABRINA ha raggiunto il primo endpoint di non inferiorità rispetto alla somministrazione endovenosa (375 mg/m2). Il passaggio alla somministrazione sottocutanea (dose fissa di 1400 mg) non sembra influenzare l’attività anti-linfoma del rituximab, ma sembra aumentare la riduzione del rischio assoluto (AAR). Non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza rilevanti dal punto di vista medico che potessero essere associati alla dose più elevata. L’approvazione di rituximab sottocutaneo è quindi prevista per le indicazioni linfoma follicolare e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) nel primo trimestre del 2014″, ha concluso Wendtner.
Fonte: “Anticorpi ricaricati: nuove applicazioni e coniugati anticorpo-farmaco”, Simposio satellite di Roche Pharma AG al Congresso DGHO, 18-22 ottobre 2013, Vienna.
Letteratura:
- Lewis Phillips GD, et al.: Bersaglio del cancro al seno HER2-positivo con trastuzumab-DM1, un coniugato anticorpo-farmaco citotossico. Cancer Res 2008 Nov 15; 68(22): 9280-9290. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776.
- Burris HA, et al: Studio di fase II del coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab-DM1 per il trattamento del carcinoma mammario positivo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) dopo una precedente terapia diretta a HER2. J Clin Oncol 2011 Feb 1; 29(4): 398-405. doi: 10.1200/JCO.2010.29.5865. Pubblicato il 20 dicembre 2010.
- Hurvitz SA, et al: Studio randomizzato di Fase II di trastuzumab emtansine rispetto a trastuzumab più docetaxel nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano. J Clin Oncol 2013 Mar 20; 31(9): 1157-1163. doi: 10.1200/JCO.2012.44.9694. epub 2013 Feb.
CongressoSpeciale 2014; 6(1): 15-16
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(2): 39-40
