Nuove opzioni di trattamento per il melanoma

Al congresso ASCO sono state presentate, tra l’altro, novità sull’immunoterapia e sugli inibitori della chinasi per il melanoma. La ricerca attuale sta producendo alcune intuizioni promettenti sui nuovi metodi di trattamento, ad esempio con il T-Vec o gli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1.

Antoni Ribas, MD, Los Angeles, ha tenuto una conferenza introduttiva sull’immunoterapia. All’ASCO è stato presentato un trattamento chiave per il melanoma: Il virus che uccide il cancro talimogene laherparepvec (di solito chiamato semplicemente T-Vec) è attualmente in fase di sperimentazione nel trattamento. Uno studio randomizzato di fase III [1] ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta durevole (DRR), definito come risposta obiettiva per almeno sei mesi, per l’immunoterapia oncolitica con T-Vec rispetto al fattore stimolante le colonie macrofagiche granulocitarie (GM-CSF) nei pazienti con tumore della pelle in stadio avanzato IIIB-IV. Questi risultati sono stati ottenuti con un profilo di sicurezza tollerabile. La DRR era stata fissata come endpoint primario, ma un’analisi ad interim ha mostrato anche una tendenza al miglioramento dei tassi di sopravvivenza (importante endpoint secondario). Il T-Vec mostra quindi un grande potenziale come opzione terapeutica contro i melanomi soprattutto con metastasi locali, ma anche contro quelli con metastasi a distanza minimamente diffuse.

Uno studio randomizzato di fase II [2] ha anche dimostrato che l’aggiunta di GM-CSF al farmaco oncologico ipilimumab ha migliorato significativamente l’endpoint primario, la sopravvivenza, rispetto al solo ipilimumab. Non sono state riscontrate differenze significative nella tossicità.
Infine, il Dr. Ribas ha presentato le nuove scoperte sugli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1: “Hanno alzato significativamente il livello di attività antitumorale degli anticorpi immunomodulanti e rappresentano gli agenti più promettenti per il trattamento del melanoma. La combinazione di anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1 potrebbe addirittura migliorare il beneficio in futuro”.

Inibitori della chinasi

Georgina Long, MD, Sydney, ha tenuto una presentazione sugli inibitori della chinasi. I cosiddetti inibitori BRAF di classe I mostrano buoni risultati in alcuni casi: Vemurafenib ha portato ad un aumento della sopravvivenza globale e libera da progressione nei pazienti con melanoma non trattato in precedenza con la mutazione BRAF V600E in uno studio di fase III [3]. Risultati simili, in particolare il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto al trattamento con dacarbazina, sono stati dimostrati in uno studio randomizzato e controllato di fase III su dabrafenib [4].

Sono disponibili ulteriori risultati sulla combinazione di inibizione di BRAF e MEK (Tabella 1). Uno studio del 2012 [5] è stato in grado di dimostrare che dabrafenib e trametinib possono essere combinati in modo sicuro con le dosi complete della monoterapia. Il rischio di febbre è aumentato con la terapia combinata, ma il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato significativamente migliore.
Per la sola inibizione di MEK, i risultati degli studi di fase III [6] suggeriscono anche un miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale e libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K. Questo rispetto alla chemioterapia.
Altre possibili combinazioni e inibizioni sono le seguenti, secondo il dottor Long:

• Inibizione di PI3K/AKT/mTOR
• Inibizione di MET
• Inibizione della ciclina D chinasi 4/6
• Inibizione multichinasica.

Nel complesso, secondo il Dr. Long, una combinazione di diversi farmaci ha senso, ma i risultati corrispondenti allo stato attuale degli studi devono sempre essere confrontati ed esaminati criticamente in ogni caso.

Inibitori BRAF

Keith T. Flaherty, MD, Boston, ha presentato alcune ricerche complementari sugli inibitori BRAF: Sosman e colleghi [7] hanno dimostrato in un lungo periodo di follow-up che la sopravvivenza globale mediana era di circa 16 mesi. Inoltre, l’uso degli inibitori di BRAF nei pazienti con melanoma metastatico sembra aumentare l’espressione dell’antigene del melanoma, promuovere la citotossicità delle cellule T e fornire un microambiente tumorale più favorevole, suggerendo la potenziale sinergia di BRAF-targeted con l’immunoterapia [8].

Fonte: Riunione annuale della Società americana di oncologia clinica (ASCO), dal 31 maggio al 4 giugno 2013, Chicago.

1. Andtbacka RHI, et al: OPTiM: studio randomizzato di fase III sul talimogene laherparepvec (T-VEC) rispetto al fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) sottocutaneo (SC) per il trattamento (tx) del melanoma non resecato di stadio IIIB/C e IV. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr LBA9008).
2. Hodi FS, et al: Studio multicentrico, randomizzato di fase II su GM-CSF (GM) più ipilimumab (Ipi) rispetto al solo Ipi nel melanoma metastatico: E1608. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr CRA9007).
3. Chapman PB, et al: Migliore sopravvivenza con Vemurafenib nel melanoma con mutazione BRAF V600E. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516 30 giugno 2011DOI: 10.1056/NEJMoa1103782.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib nel melanoma metastatico BRAF-mutato: uno studio randomizzato controllato di fase 3, multicentrico, in aperto. Lancet. 2012 Jul 28; 380(9839): 358-65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X. Epub 2012 Jun 25.
5. Flaherty KT, et al: Inibizione combinata di BRAF e MEK nel melanoma con mutazioni BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703. doi: 10.1056/NEJMoa1210093. Epub 2012 Sep 29.
6. Flaherty KT, et al: Miglioramento della sopravvivenza con l’inibizione di MEK nel melanoma BRAF-mutato. N Engl J Med 2012; 367: 107-11412 luglio 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203421.
7. Sosman JA, et al: Sopravvivenza nel melanoma avanzato BRAF V600-mutante trattato con Vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366: 707-714 23 febbraio 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1112302.
8. Frederick DT, et al: L’inibizione di BRAF è associata a una maggiore espressione dell’antigene del melanoma e a un microambiente tumorale più favorevole nei pazienti con melanoma metastatico. Ricerca clinica sul cancro. Pubblicato OnlineFirst il 10 gennaio 2013; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1630.

InFo Oncologia & Ematologia 2013; 1(1): 46-47