Nuove sostanze consentono una terapia mirata

Il recettore HER2 appartiene alla famiglia di quattro tirosin-chinasi recettoriali transmembrana (EGFR/HER1, HER2, HER3 e HER4) che influenzano la crescita, la differenziazione e la sopravvivenza delle cellule. La sovraespressione di HER2 si verifica in circa il 20% di tutti i tumori al seno precoci ed è associata a un decorso più aggressivo della malattia e a una prognosi sfavorevole. Solo l’introduzione di sostanze specifiche dirette contro HER2 ha migliorato in modo significativo la prognosi delle pazienti con cancro al seno HER2-positivo.

L’unica sostanza approvata per la fase iniziale del carcinoma mammario è l’anticorpo monoclonale trastuzumab ^(Herceptin®), secondo la Conferenza di Consenso Internazionale di San Gallo [1]. Altre sostanze come il lapatinib ^(Tyverb®) e il pertuzumab ^(Perjeta®) sono attualmente in fase di sperimentazione in questa indicazione in ampi studi internazionali. Questi sono già approvati nella situazione metastatica e T-DM1 ^(Kadcyla®) è un’altra nuova opzione terapeutica.

Trastuzumab

L’anticorpo monoclonale trastuzumab ha come bersaglio il dominio extracellulare del recettore HER2. Come mediatore della citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), impedisce un’ulteriore proliferazione. La somministrazione è per via endovenosa. La terapia è solitamente ben tollerata. La prima applicazione può causare una reazione legata all’infusione con febbre, brividi e dolori articolari, che possono essere trattati bene con il paracetamolo. È nota la cardiotossicità cumulativa, motivo per cui si raccomanda l’ecocardiografia prima di iniziare la terapia e successivamente a intervalli regolari.

Lapatinib

Il lapatinib, somministrato per via orale, inibisce reversibilmente i domini tirosin-chinasici dei recettori EGF (ErbB1) ed ErbB2 (HER2). A differenza di trastuzumab, la molecola lapatinib è anche più piccola, il che potrebbe spiegare l’effetto migliore sulle metastasi cerebrali. Gli effetti collaterali sono principalmente sintomi gastrointestinali con diarrea, perdita di appetito e nausea, oltre a rash cutanei, affaticamento ed epatotossicità. Con lapatinib è stata descritta anche una cardiotossicità cumulativa, motivo per cui si raccomanda un monitoraggio adeguato.

Pertuzumab

Anche il pertuzumab è un anticorpo monoclonale e si lega specificamente al dominio di dimerizzazione extracellulare (sottodominio II) del recettore HER2, mentre il trastuzumab si lega al dominio IV. In questo modo, pertuzumab blocca la formazione dell’eterodimerizzazione ligando-dipendente di HER2 con altri membri della famiglia HER2, tra cui HER1, HER3 e HER4. Pertanto, il pertuzumab si lega a una regione diversa del recettore HER2 rispetto al trastuzumab, determinando un effetto sinergico. Il profilo degli effetti collaterali corrisponde a quello di trastuzumab.

T-DM1

Trastuzumab emtansine è un coniugato di trastuzumab e del farmaco citostatico mertansine, un inibitore della microtubulina. L’anticorpo si lega specificamente alle cellule tumorali HER2-positive, motivo per cui il farmaco citostatico ha un effetto relativamente limitato al di fuori delle manifestazioni tumorali. Questo spiega anche la buona tolleranza.
Si osservano i seguenti effetti collaterali: Reazioni da infusione con brividi e febbre, ematotossicità con trombocitopenia in particolare che richiede un controllo ed elevazioni degli enzimi epatici (ALT, AST).

Indicazioni

Prima di qualsiasi terapia, lo stato di HER2 deve essere determinato mediante un esame immunoistochimico convalidato del preparato tumorale. Questo può essere esaminato anche su un blocco di tumore precedentemente rimosso. Solo un risultato triplo positivo è considerato sufficiente per la terapia anti-HER2 e quindi positivo. Nei casi dubbi (2+), l’amplificazione del gene HER2 viene determinata anche mediante l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH), che viene considerata positiva a partire da un rapporto >2,2 e quindi si qualifica per una terapia mirata.

Stadio iniziale – Trattamento adiuvante

In questa fase, finora è stato approvato solo il trastuzumab, in combinazione con la chemioterapia. L’approvazione ha fatto seguito alla pubblicazione dello studio HERA nel 2005, che ha dimostrato un beneficio significativo nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza globale per le pazienti con tumore al seno HER2-positivo sottoposte a terapia con trastuzumab per un anno. L’assunzione di trastuzumab per due anni non aumenta ulteriormente la sua efficacia, come sappiamo dalla fine del 2012 [2]. Recentemente sono stati presentati anche i dati dello studio PHARE, che ha confrontato la terapia di sei mesi con quella di un anno di trastuzumab [3]. Questo studio è stato negativo, risp. non ha soddisfatto l’endpoint primario di “non inferiorità”.
In base ai dati NOAH, il trastuzumab viene utilizzato anche in modo neoadiuvante, cioè prima dell’intervento in combinazione con la chemioterapia. La sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni è stata significativamente migliore, pari al 71% rispetto al 56% del trattamento senza trastuzumab [4].

L’immunoterapia adiuvante con trastuzumab viene solitamente iniziata dopo la chemioterapia contenente antracicline (nessuna combinazione a causa della potenziale cardiotossicità cumulativa ) e può essere combinata con chemioterapia non contenente antracicline, terapia endocrina e radioterapia.
Anche il lapatinib è attualmente in fase di sperimentazione. Quest’anno è stato pubblicato uno studio di fase III che ha confrontato lapatinib con trastuzumab e ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione comparabile con una maggiore tossicità [5].

I dati di ALTTO, che hanno testato anche questa domanda e in aggiunta una combinazione di trastuzumab e lapatinib, sono in attesa, con il braccio lapatinib che ha dovuto essere chiuso in anticipo. Questo perché il braccio lapatinib sembra essere inferiore al braccio trastuzumab.
L’attuale standard di cura in fase adiuvante per il tumore al seno HER2-positivo comprende quindi l’immunoterapia con trastuzumab per un anno.

Stadio avanzato, metastasi

Esistono diverse opzioni terapeutiche per il trattamento delle pazienti con tumore al seno metastatico HER2-positivo. Oltre alla terapia endocrina e alla terapia citostatica, l’immunoterapia è di grande importanza in questo caso. In linea di principio, a ogni paziente con tumore al seno HER2-positivo dovrebbe essere offerta una terapia mirata adeguata.
Mentre fino a qualche anno fa erano disponibili solo trastuzumab e lapatinib, negli ultimi mesi lo spettro delle opzioni terapeutiche si è nuovamente ampliato.

Terapia di prima linea: nel 2001, è stato pubblicato da Slamon il primo grande studio di fase III, che ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga, una risposta migliore e più lunga, nonché un vantaggio in termini di sopravvivenza per il trattamento combinato con chemioterapia e trastuzumab [6]. È stato dimostrato un beneficio anche in combinazione con la terapia endocrina [7].

Uno studio della SAKK (Associazione Svizzera per la Ricerca Clinica sul Cancro, www.sakk.ch) sta verificando se la monoterapia con trastuzumab sia sufficiente come primo trattamento, seguito dalla combinazione con la chemioterapia. I risultati sono ancora in sospeso. Oggi, il trastuzumab viene utilizzato soprattutto in prima linea in combinazione con la chemioterapia o, se la chemioterapia non sembra adatta, con la terapia endocrina.

I dati recenti dello studio CLEOPATRA hanno dimostrato che il docetaxel in combinazione con trastuzumab e pertuzumab è superiore al docetaxel e al trastuzumab in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale. Tuttavia, bisogna anche accettare un aumento della tossicità, in particolare la neutropenia febbrile e la diarrea [8]. Il Pertuzumab è ora autorizzato da Swissmedic per questa indicazione ed è anche soggetto alla copertura obbligatoria dell’assicurazione sanitaria, previa approvazione dei costi.

Dalla terapia di seconda linea: nonostante il trattamento mirato, si verifica una progressione della malattia con trastuzumab a causa dello sviluppo della resistenza. Questo sviluppo della resistenza si basa, tra l’altro, su un’alterazione del recettore HER2 e della via di segnalazione PI3K/Akt. Inoltre, c’è un’upregulation di HER3 o IGF1R [9]. Tuttavia, la terapia diretta contro HER2 deve essere continuata secondo il consenso generale (linee guida ESMO) [10].

Un’opzione è quella di continuare il trastuzumab con un cambio di componente chemioterapica [11, 12]. In alternativa, lapatinib (in combinazione con capecitabina) è disponibile anche a partire dalla terapia di seconda linea [13]. Il vantaggio di questa combinazione terapeutica è l’applicazione orale con, tuttavia, una maggiore tossicità (soprattutto sindrome mano-piede, sintomi gastrointestinali). Oltre a lapatinib, oggi si utilizza anche T-DM1 a partire dalla seconda linea, che è stato confrontato con la combinazione di lapatinib e capecitabina ed è risultato superiore sia in termini di sopravvivenza globale che di tollerabilità [14]. In Svizzera è stato approvato dal 2013, ma non è ancora soggetto alla copertura assicurativa obbligatoria e richiede un’approvazione preventiva dei costi.

La migliore sequenza di trattamento nella situazione metastatica non è chiara. Lo studio SAKK 22/10 sta attualmente testando le nuove sostanze pertuzumab e T-DM1. Nella terapia di prima linea, viene randomizzato il doppio blocco HER2 (trastuzumab e pertuzumab) con chemioterapia rispetto a quello senza chemioterapia. La T-DM1 è quindi prevista come terapia di seconda linea.

Prospettiva

È già stata testata l’applicazione sottocutanea di trastuzumab [15], che potrebbe essere una modalità di applicazione nuova e forse interessante in futuro.
Se le nuove sostanze siano efficaci anche nella situazione di coadiuvante è attualmente oggetto di studi internazionali di grandi dimensioni.
Inoltre, sono in fase di sperimentazione nuovi inibitori perorali della tirosin-chinasi (TKI). In particolare, neratinib, un TKI EGFR-HER2 irreversibile, sembra promettente.

MESSAGGIO DA PORTARE A CASA

La prognosi del carcinoma mammario HER2-positivo può essere significativamente migliorata dall’immunoterapia mirata.
Nella fase iniziale (adiuvante), il trastuzumab è l’attuale terapia standard per un totale di un anno.
Nella situazione palliativa, la terapia diretta contro HER2 deve essere continuata anche dopo la progressione. Oltre a trastuzumab e lapatinib, sono disponibili nuove opzioni terapeutiche efficaci e ben tollerate con T-DM1 e pertuzumab.

A RETENIR

Un’immunoterapia ciblée può migliorare sensibilmente la diagnosi del carcinoma mammario HER2 positivo.
La terapia standard in fase precoce (adiuvante) si basa attualmente sulla somministrazione di trastuzumab per un anno.
In situazione palliativa, la terapia anti-HER2 deve essere proseguita, anche in caso di progressione. Oltre al trastuzumab e al lapatinib, il T-DM1 e il pertuzumab offrono nuove opzioni di trattamento efficaci e ben tollerate.

Michael Schwitter, MD

Letteratura:

Goldhirsch A, et al: Personalizzare il trattamento delle donne con tumore al seno precoce: i punti salienti del consenso internazionale degli esperti di San Gallo sulla terapia primaria del tumore al seno precoce 2013. Ann Oncol 2013 Sep; 24(9): 2206-23.
Goldhirsch A, et al: 2 anni contro 1 anno di trastuzumab adiuvante per il carcinoma mammario HER2-positivo (HERA): uno studio controllato randomizzato in aperto. Lancet 2013 Jul 17. pii: S0140-6736(13)61094-6.
Pivot X, et al: 6 mesi rispetto a 12 mesi di trastuzumab adiuvante per le pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo (PHARE): uno studio randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2013 Jul; 14(8): 741-8.
Gianni L, et al: Chemioterapia neoadiuvante con trastuzumab seguita da tras-tuzumab adiuvante rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante, nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato (studio NOAH): uno studio randomizzato controllato di superiorità con una coorte parallela HER2-negativa. Lancet 2010 Jan 30; 375(9712): 377-84.
Goss PE, et al: Lapatinib adiuvante per le donne con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale: uno studio randomizzato, controllato, di fase 3. Lancet Oncol 2013 Jan; 14(1): 88-96.
Slamon DJ, et al: Uso della chemioterapia più un anticorpo monoclonale contro HER2 per il cancro al seno metastatico che sovraesprime HER2. N Engl J Med 2001 Mar 15; 344(11): 783-92.
Huober J, et al: Maggiore efficacia di letrozolo in combinazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con letrozolo come trattamento di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, positivo ai recettori ormonali – risultati dello studio eLEcTRA. Seno 2012; 21: 27-33.
Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab e docetaxel per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (studio CLEOPATRA): risultati sulla sopravvivenza globale di uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet Oncol 2013 maggio; 14(6): 461-71.
Wong AL, Lee SC: Meccanismi di resistenza a Trastuzumab e nuove strategie terapeutiche nel cancro al seno HER2-Positivo. Int J Breast Cancer 2012; 2012: 415170.
Cardoso F, et al: Carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol 2012 Oct; 23(7): vii11-9.
von Minckwitz G, et al: Trastuzumab oltre la progressione nel carcinoma mammario avanzato positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano: uno studio tedesco del gruppo mammario 26/gruppo internazionale 03-05. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.
Huober J, et al.: Trattamento con trastuzumab oltre la progressione nel carcinoma mammario avanzato: modelli di cura in sei centri svizzeri per il cancro al seno. Oncologia 2011; 81(3-4): 160-6.
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Ismael G, et al: Somministrazione sottocutanea rispetto a quella endovenosa di tras-tuzumab (neo)adiuvante in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, in stadio clinico I-III (studio HannaH): uno studio randomizzato di fase 3, open-label, multicentrico. Lancet Oncol 2012 Sep; 13(9): 869-78.