Nuove tendenze nel trattamento della leucemia mieloide acuta

La nostra comprensione delle malattie mieloidi, come la leucemia mieloide acuta (AML) e le sindromi mielodisplastiche (MDS), sta diventando più concreta grazie alla ricerca intensiva. I risultati di studi recenti hanno dimostrato che c’è molto movimento nel campo delle malattie mieloidi. Ora anche le terapie immunologiche stanno entrando nell’armamentario delle opzioni terapeutiche.

Gli approcci immunoterapeutici come la terapia con cellule CAR-T, gli inibitori del checkpoint e gli anticorpi stanno aprendo un nuovo capitolo nella terapia delle malattie mieloidi. La LAM è principalmente una malattia degli adulti anziani. Tuttavia, le terapie standard a bassa intensità utilizzate in precedenza, come l’azacitidina (AZA) o la decitabina, erano efficaci solo in misura limitata. Tuttavia, i pazienti con AML che non possono essere sottoposti a un trattamento intensivo hanno una prognosi sfavorevole. In uno studio di fase III, la combinazione di AZA con l’inibitore di BCL-2 venetoclax (VEN) è stata quindi studiata in modo più approfondito. Sono stati inclusi 431 pazienti con diagnosi iniziale di AML che non potevano ricevere una terapia intensiva a causa dell’età ≥75 anni o delle comorbidità. Randomizzati in un rapporto 2:1, i pazienti hanno ricevuto AZA+VEN o AZA+placebo (PBO). Con un follow-up mediano di 20,5 mesi, il braccio AZA+VEN ha mostrato una sopravvivenza globale mediana (mOS) di 14,7 mesi rispetto a 9,6 mesi con AZA+PBO. Le remissioni complete o le remissioni complete con recupero ematologico incompleto (CRi) sono state raggiunte nel 66% contro il 28% a 1,3/2,8 mesi.

Mirato contro l’AML

Un altro progresso è stato evidenziato con la combinazione di AZA con l’inibitore dell’IDH2 (isocitrato deidrogenasi 2) enasidenib (ENA) in uno studio di fase II. L’ENA è già approvato negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti affetti da AML con malattia recidivata o refrattaria, quando viene rilevata la mutazione driver nel gene IDH2, e ha anche dimostrato efficacemente la sua efficacia in monoterapia in pazienti anziani con una diagnosi iniziale di AML mutata in IDH2. Nel presente studio su 101 pazienti, la combinazione di ENA+AZA ha ottenuto un punteggio significativo rispetto alla monoterapia con AZA in termini di tasso di risposta e di CR (53% contro 12%). La durata della risposta è prolungata a 24,1 mesi con il trattamento combinato rispetto ai 12,1 mesi con la monoterapia. Anche la sopravvivenza mediana libera da eventi (mEFS) è stata superiore con ENA+AZA, pari a 17,2 mesi, rispetto alla monoterapia con AZA, pari a 10,8 mesi. Tuttavia, non è stato evidenziato alcun miglioramento della sopravvivenza globale (OS). Gli esperti hanno ipotizzato che, grazie ai risultati incoraggianti, l’uso di terapie di combinazione mirate potrebbe essere preso in considerazione per i pazienti AML in forma, ma anche come parte di concetti di combinazione tripla, come ENA+VEN+AZA per i pazienti più anziani.

Trattamento curativo dell’AML

Nonostante tutti gli sviluppi, la terapia immunologica mediante trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) è ancora l’unica opzione per la terapia curativa nei pazienti con AML con un profilo di rischio intermedio o alto o nelle recidive. Finora, tuttavia, la mancanza di antigeni bersaglio adatti ha impedito la realizzazione della terapia con cellule CAR-T nella LAM. In uno studio di fase I, l’antigene CLL1 (molecola umana C-type lectin-like-1), che è espresso nelle cellule staminali leucemiche (LSC), e il CD33 (Siglec-3; lectina Ig-like legante l’acido sialico 3) come antigene ampiamente espresso dai mieloidi, sono stati quindi utilizzati per produrre cellule CAR-T bispecifiche. Utilizzato nei pazienti con AML recidivata e refrattaria, la negatività MRD (MRD = malattia minima residua) è stata raggiunta in 7 dei 9 pazienti dopo 4 settimane. 6 pazienti sono stati sottoposti a SCT allogenico durante il corso. Un segno incoraggiante che le terapie cellulari CAR-T possono trovare posto anche nelle malattie mieloidi.

Fonte: EHA 2020

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