Il trattamento standard del tromboembolismo venoso acuto comprende attualmente la somministrazione di eparina parenterale, che si sovrappone alla somministrazione di un antagonista della vitamina K (VKA). I nuovi anticoagulanti orali (NOAC) e i VKA presentano meccanismi d’azione diversi: mentre i VKA riducono l’attivabilità dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, le eparine (indirettamente, tramite l’antitrombina) e i NOAC (direttamente) inibiscono i fattori Xa e/o IIa attivati. Per i pazienti che sono stabilmente adattati ai VKA con una corrispondente efficienza della terapia effettuata, non c’è un motivo convincente per passare a uno dei NOAC. I tre nuovi anticoagulanti orali con lo sviluppo clinico più avanzato sono dabigatran, rivaroxaban e apixaban. I costi secondari, come il monitoraggio, si riducono con loro e questo può anche consentire una maggiore qualità di vita con l’anticoagulazione orale a lungo termine.
L’anticoagulazione orale è comunemente utilizzata per prevenire il tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale (FA), valvole cardiache meccaniche, nonché nella prevenzione secondaria del tromboembolismo venoso (TEV) e in altre indicazioni più rare.
La tromboembolia venosa acuta (trombosi venosa profonda [TVT] o embolia polmonare [LE]) ha un’incidenza annuale di 1-2 casi su 1000 persone nella popolazione generale. Il trattamento a breve termine (acuto) riduce il rischio di recidiva da oltre il 20% a circa il 3% nei primi dodici mesi dall’inizio della terapia.
Il trattamento standard del tromboembolismo venoso acuto comprende attualmente la somministrazione di eparina per via parenterale, che si sovrappone alla somministrazione di un antagonista della vitamina K.
Gli antagonisti della vitamina K per via orale (VKA, ad esempio acenocumarolo o fenprocumone), utilizzati negli ultimi 60 anni, hanno diverse limitazioni:
- Mostrano un’insorgenza ritardata dell’azione e un decadimento ritardato dell’effetto.
- La grande variabilità interindividuale della relazione dose-risposta richiede una finestra terapeutica stretta e un monitoraggio regolare del rapporto internazionale normalizzato (INR).
- Nonostante un’attenta regolazione del dosaggio, l’INR è spesso al di fuori dell’intervallo target, il che aumenta il rischio di tromboembolia ed emorragia.
- Esiste un potenziale rilevante di interazione con i farmaci e gli alimenti.
Quando viene somministrata la terapia VKA, il rischio di emorragia grave dopo il primo anno è dell’1-2%. Pertanto, resta da valutare costantemente se la prevenzione di una possibile recidiva superi il rischio di una possibile emorragia.
Il fattore Xa avvia la via terminale comune della cascata della coagulazione e quindi porta alla formazione di trombina, che induce risposte di feedback positive e promuove l’attivazione delle piastrine. I nuovi anticoagulanti orali (NOAC) e i VKA presentano meccanismi d’azione diversi: mentre i VKA riducono l’attivabilità dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, le eparine (indirettamente, tramite l’antitrombina) e i NOAC (direttamente) inibiscono i fattori Xa e/o IIa attivati.
Nuovi anticoagulanti orali
I NOAC raggiungono i loro livelli massimi e la loro efficacia entro due o tre ore dalla somministrazione. In futuro, ciò dovrebbe consentire di rinunciare al trattamento con due sostanze diverse, come era necessario in precedenza (eparine e VKA).
Le nuove sostanze di solito mostrano una farmacocinetica prevedibile e il potenziale di interazione con altri farmaci è basso (ma deve comunque essere preso in considerazione quando esiste questa possibilità di interazione). Tuttavia, è necessario prendere in considerazione i diversi meccanismi di eliminazione dei NOAC, in particolare la distinzione tra eliminazione renale ed epatica. I tre nuovi anticoagulanti orali con lo sviluppo clinico più avanzato sono dabigatran, rivaroxaban e apixaban.
Dabigatran etexilato
Il dabigatran etexilato (Pradaxa®) è un farmaco che viene idrolizzato nell’inibitore della trombina dabigatran, che si lega al sito attivo e quindi inibisce sia la trombina legata alla fibrina che quella non legata. L’eparina non frazionata e le eparine a basso peso molecolare non inibiscono la trombina legata alla fibrina.
La biodisponibilità assoluta di dabigatran etexilato dopo la somministrazione orale è del 6,5%. La concentrazione plasmatica e il corrispondente effetto anticoagulante sono dose-dipendenti, con un picco entro due ore. L’emivita terminale media di dabigatran dopo la somministrazione orale è di circa otto ore dopo una singola dose o da dodici a 14 ore dopo dosi multiple.
L’emivita è significativamente aumentata nei pazienti con una clearance della creatinina <30 ml/min (>24 h), poiché l’eliminazione renale di dabigatran è il principale meccanismo escretore. Nei pazienti con disfunzione renale, questo aumenta il rischio di sanguinamento in modo rilevante a causa dell’accumulo. Pertanto, il monitoraggio regolare della funzione renale è clinicamente indispensabile nei pazienti ad alto rischio di disfunzione renale in terapia con dabigatran a lungo termine.
In Svizzera, dabigatran 2×150 mg al giorno (Pradaxa®) è approvato per la profilassi dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare, sulla base dello studio RE-LY, se sono presenti uno o più dei seguenti fattori di rischio: ictus precedente, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica, frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%, insufficienza cardiaca sintomatica (≥ NYHA classe 2), età ≥75 anni o età ≥65 anni con diabete mellito, CHD o ipertensione arteriosa. Nei pazienti a maggior rischio di emorragia, si possono considerare 2 x 110 mg al giorno.
Le controindicazioni, oltre all’ipersensibilità, sono riassunte nella Tabella 1. L’uso durante la gravidanza e l’allattamento non è raccomandato a causa dell’attuale mancanza di dati ed esperienze. Lo studio RE-LY ha dimostrato che dabigatran 150 mg 2 volte al giorno aveva una probabilità significativamente maggiore di prevenire l’ictus e l’embolia sistemica rispetto al trattamento con warfarin (INR 2-3) (rischio relativo con dabigatran 0,66 [95% KI 0,53–0,82]). Allo stesso tempo, dabigatran 150 mg 2 volte al giorno è stato associato a un numero significativamente inferiore di emorragie intracraniche e pericolose per la vita.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto®) è un inibitore diretto e potente del fattore Xa. Agisce inibendo il fattore Xa circolante e il fattore Xa nel complesso della protrombinasi e il fattore Xa associato al trombo, rispettivamente.
Rivaroxaban ha una biodisponibilità relativamente alta (80-100%), è ben tollerato a livello gastrointestinale e ha un rapido inizio d’azione con una farmacocinetica prevedibile. La sua emivita è di circa cinque-nove ore e due terzi vengono escreti dai reni, un terzo dal fegato. Anche in questo caso, esiste solo un leggero rischio di interazione dovuto all’assunzione di cibo o di altri farmaci (che, tuttavia, devono essere presi in considerazione se presenti).
Rivaroxaban (Xarelto®) è approvato in Svizzera per la profilassi della trombosi dopo un intervento di chirurgia ortopedica maggiore all’arto inferiore, per la profilassi dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare, per il trattamento della trombosi venosa profonda e per la profilassi delle recidive dopo trombosi venosa o embolia polmonare.
Le controindicazioni, oltre all’ipersensibilità, sono riassunte nella Tabella 1.
Nel programma di sperimentazione RECORD, Xarelto 10 mg al giorno ha dimostrato di essere superiore in termini di efficacia al regime standard europeo per la tromboprofilassi nelle protesi dell’anca e del ginocchio. C’è stata una riduzione significativa e marcata dell’incidenza di trombosi venosa profonda, con un tasso di emorragia leggermente più alto, ma non significativamente diverso, allo stesso tempo. Ciò ha comportato un “beneficio netto” clinico significativo (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,89).
Il programma EINSTEIN ha testato in studi randomizzati il trattamento e la profilassi delle recidive dopo una trombosi venosa profonda acuta, il trattamento dell’embolia polmonare acuta (in attesa di approvazione) e la profilassi prolungata delle recidive dopo il trattamento della trombosi venosa profonda acuta (estensione EINSTEIN).
Nello studio EINSTEIN-TVT, rivaroxaban (15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane, seguiti da 20 mg una volta al giorno) è stato confrontato con il regime “classico” (eparina a basso peso molecolare più antagonista della vitamina K). Per l’endpoint primario (recidiva) sono stati riscontrati risultati statisticamente comparabili, con una tendenza verso un miglior controllo con rivaroxaban (HR 0,68, 95% CI 0,44-1,04).
Lo studio di estensione EINSTEIN ha mostrato un miglioramento significativo e pronunciato (HR 0,18; 95% CI 0,9-0,39) nei pazienti con indicazione dubbia per la profilassi continua delle ricadute (20 mg una volta al giorno) in termini di efficacia rispetto al placebo.
Lo studio Einstein ha mostrato tassi di sanguinamento comparabili tra i due bracci di trattamento, con un beneficio clinico netto significativamente a favore di rivaroxaban (HR 0,67, 95% CI 0,47-0,95).
Apixaban
Apixaban (Eliquis®) è un altro nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa. Apixaban ha una biodisponibilità orale superiore al 50%. Il picco di concentrazione viene raggiunto dopo circa tre ore, la sua emivita è di circa dodici ore. Circa due terzi di apixaban vengono escreti dal fegato e circa un terzo dal rene. Non ci sono interazioni rilevanti con il cibo; anche in questo caso, l’interazione con altri farmaci è rara, ma deve essere presa in considerazione se presente.
Finora Apixaban è stato approvato in Svizzera per la profilassi della trombosi dopo la sostituzione dell’anca e del ginocchio (2,5 mg 2 volte al giorno); altre indicazioni sono attualmente in fase di approvazione. Le controindicazioni, oltre all’ipersensibilità, sono riassunte nella Tabella 1. L’uso nei pazienti con una CrCl <15 ml/min non è raccomandato, così come l’uso durante la gravidanza e l’allattamento. Apixaban deve essere utilizzato con cautela e sotto controllo clinico solo in associazione a forti inibitori o induttori del CYP3A4 e della P-gp.
Altre considerazioni
I nuovi anticoagulanti presentano molti vantaggi potenziali rispetto alle cumarine, tra cui la rapida insorgenza dell’azione, l’effetto terapeutico prevedibile e le interazioni farmacologiche limitate.
Dal momento che i nuovi anticoagulanti di solito non richiedono il monitoraggio dell’effetto del farmaco, resta da vedere se questo potrebbe portare a una rilevazione ritardata delle complicanze e/o delle recidive; tuttavia, non ci sono indicazioni in tal senso sulla base dell’esperienza maturata finora. Tuttavia, a causa dell’eliminazione renale parziale o quasi completa, è necessario tenere presente il controllo della funzione renale (e del fegato) quando si utilizzano i NOACS.
Non c’è un motivo convincente per passare a uno dei NOAC per i pazienti che sono stabilmente adattati ai VKA e hanno una corrispondente efficienza della terapia eseguita. Le cumarine sono molto economiche e i costi effettivi dei farmaci dei nuovi anticoagulanti orali sono attualmente molto più elevati. D’altra parte, i costi secondari, come il monitoraggio, si riducono e questo può anche consentire una maggiore qualità di vita con l’anticoagulazione orale a lungo termine.
Tuttavia, le cumarine rimarranno l’opzione terapeutica principale per i pazienti con valvole cardiache meccaniche, almeno per il momento, ma sono già in corso studi corrispondenti per i NOAC. Le cumarine rimangono anche una buona opzione per i pazienti la cui compliance deve essere controllata.
Conclusione per la pratica
- In sintesi, i dati attualmente disponibili mostrano che i nuovi anticoagulanti orali rappresentano un’alternativa interessante, sicura ed efficiente all’anticoagulazione con i VKA nelle indicazioni approvate.
Bibliografia degli autori
CARDIOVASC 2012; No. 6: 13-16
