Attualmente sono in fase di sviluppo numerose nuove classi di farmaci e si sta avvicinando l’obiettivo di un trattamento personalizzato delle malattie infiammatorie croniche intestinali con pochi effetti collaterali. In questo caso, i biomarcatori svolgono un ruolo importante, in quanto possono fornire indizi sulla terapia più adatta al paziente in questione. Il Prof. Dr. Raja Atreya, Ospedale Universitario di Erlangen, ha parlato di alcune nuove forme di terapia.
Attualmente sono in fase di sviluppo numerose nuove classi di farmaci e l’obiettivo di un trattamento personalizzato delle malattie infiammatorie croniche intestinali con pochi effetti collaterali si sta avvicinando. I biomarcatori probabilmente assumeranno un ruolo importante in futuro nella scelta della terapia più adatta. Il Prof. Dr. Raja Atreya, Ospedale Universitario di Erlangen, Germania, ha parlato di alcune nuove forme di terapia.
I pazienti affetti da malattia di Crohn attiva da moderata a grave possono ora essere trattati con l’anticorpo monoclonale anti-IL-12/23 ustekinumab in Svizzera. Questo a condizione che la risposta alle terapie convenzionali o alla terapia biologica anti-TNF sia stata precedentemente insufficiente o sia stata nuovamente persa, oppure che vi siano controindicazioni a queste terapie o sia stata stabilita un’intolleranza. Nello studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo UNITI-2, i pazienti hanno ricevuto una singola dose endovenosa di ustekinumab dopo il fallimento delle terapie convenzionali (immunosoppressori, glucocorticoidi) [1]. Alla settimana 8, il 40,2% era in remissione clinica (punteggio dell’Indice di Attività della Malattia di Crohn [CDAI] inferiore a 150). Nello studio UNITI-1 di pazienti dopo una mancata risposta primaria o secondaria ai biologici anti-TNF, meno pazienti (20,9%) erano in remissione alla settimana 8 [1]. Una maggiore efficacia clinica nei pazienti anti-TNF-naïve non è rilevabile solo con ustekinumab, ma con tutte le sostanze terapeutiche, ha detto il relatore.
Terapie dirette selettivamente contro l’IL-23
Le citochine proinfiammatorie IL-12 e Il-23 sono eterodimeri, una cui subunità (p40) è presente in entrambe le interleuchine e viene bloccata da ustekinumab. Il biologico anti-IL-23 selettivo risankizumab blocca la p19, l’altra subunità dell’IL-23. Uno studio di induzione controllato con placebo (fase 2) condotto con risankizumab nella malattia di Crohn ha coinvolto per lo più (93%) pazienti precedentemente trattati con anticorpi anti-TNF (per lo più con fallimento del trattamento) [2]. Alla settimana 12, 600 mg di risankizumab (per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8) hanno ottenuto la remissione clinica nel 37% dei pazienti per lo più refrattari (con il placebo nel 15%) [2]. Un altro inibitore selettivo dell’IL-23 (MEDI2070) ha raggiunto la remissione clinica alla settimana 8 nei pazienti refrattari agli anti-TNF con malattia di Crohn nel 27% (placebo nel 15%), ha detto il relatore. Mentre l’efficacia clinica degli inibitori dell’IL-23 è stata stabilita nei pazienti refrattari all’anti-TNF, il cui trattamento è solitamente difficile, non sono ancora disponibili dati sul trattamento anti-IL-23 nei pazienti anti-TNF-naïve. I biologici anti-IL-23 possono essere ancora più efficaci in questo gruppo di pazienti.
Inibitori orali a piccole molecole
Il legame delle citochine ai loro recettori porta all’attivazione intracellulare delle Janus chinasi (JAK1, 2, 3 e TYK2) con la fosforilazione dei fattori di trascrizione che attivano i geni bersaglio nel nucleo. Un approccio terapeutico interessante consiste nell’inibire l’attivazione di questo gene bersaglio con gli inibitori JAK (agenti a piccole molecole, orali, non antigenici). Gli inibitori della JAK possono modulare le vie di segnalazione di diverse citochine proinfiammatorie contemporaneamente. Attualmente, il farmaco più avanzato è l’inibitore JAK1/3 tofacitinib. In tre studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, tofacitinib ha dimostrato di essere una terapia di induzione e di mantenimento efficace nei pazienti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave [3]. Ma nella malattia di Crohn, tofacitinib non è stato efficace. L’inibitore selettivo di JAK1 filgotinib, che si è dimostrato molto efficace nella malattia di Crohn, è diverso. Alla settimana 10, la remissione è stata raggiunta nel 47% dei pazienti (23% con placebo) [4]. Ci sono anche dati che mostrano un’ottima efficacia di filgotinib non solo nei pazienti anti-TNF-naïve, ma anche in quelli anti-TNF-refrattari, ha detto il relatore.
Inibisce l’homing dei linfociti T patogeni.
La migrazione in più fasi dei leucociti dal flusso sanguigno al tessuto intestinale svolge un ruolo importante nella risposta infiammatoria dell’intestino. Il processo di homing può essere inibito influenzando le integrine (ad esempio con vedolizumab, etrolizumab), le chemochine e i recettori della sfingosina-1-fosfato. Vedolizumab si lega all’integrina α4β7 sui linfociti T e inibisce selettivamente l’adesione dei linfociti patogeni alla molecola di adesione MAdCAM1 nell’intestino. Questo meccanismo d’azione rappresenta un modo molto efficiente per influenzare la risposta infiammatoria, ha detto il relatore. Il trattamento con vedolizumab viene utilizzato nella malattia infiammatoria intestinale da moderata a molto attiva (colite ulcerosa e malattia di Crohn) quando i pazienti non hanno risposto adeguatamente o hanno smesso di rispondere alla terapia standard o a un biologico anti-TNF. Attualmente sono in fase di sperimentazione altre opzioni terapeutiche che si basano sul meccanismo d’azione anti-integrina di grande successo e influenzano in modo specifico il processo di homing delle cellule T (ad esempio, l’anticorpo anti-β7 integrina etrolizumab e l’anticorpo anti-MAdCAM1 PF-00547659).
Terapia della fistola di successo con cellule staminali mesenchimali
Nei pazienti con malattia di Crohn, le fistole perianali rappresentano una difficile sfida terapeutica nella pratica. Quando le fistole sono refrattarie alle terapie convenzionali, può essere utile una terapia innovativa con cellule staminali mesenchimali. In un ampio studio randomizzato, controllato con placebo, un singolo trattamento di iniezione intralesionale con un totale di 120 milioni di cellule staminali mesenchimali di derivazione adiposa allogenica ha portato alla remissione in più della metà dei pazienti (51,5%) dopo 24 settimane (chiusura di tutte le aperture esterne della fistola e nessun ascesso di oltre 2 anni). cm di diametro) [5]. In questo studio, le aperture interne della fistola sono state prima chiuse chirurgicamente e poi sono state iniettate 60 milioni di cellule staminali nel tessuto intorno alle aperture interne chiuse della fistola e 60 milioni di cellule staminali lungo i tratti della fistola.
Fonte: Presentazione “Nuovi farmaci” al simposio “IBD: quali novità nel 2017?”, 25° UEGweek, Barcellona, 1 novembre 2017.
Letteratura:
- Feagan BG, et al: Ustekinumab come terapia di induzione e di mantenimento per la malattia di Crohn. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960.
- Feagan BG, et al: Terapia di induzione con l’inibitore selettivo dell’interleuchina-23 risankizumab nei pazienti con
- malattia di Crohn da moderata a grave: uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017; 389: 1699-1709.
- Sandborn WJ, et al: Tofacitinib come terapia di induzione e di mantenimento per la colite ulcerosa. N Engl J Med 2017; 376: 1723-1736.
- Vermeire S, et al: Remissione clinica nei pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave trattati con filgotinib (studio FITZROY). Lancet 2017; 389: 266-275.
- Panés J, et al: Cellule staminali mesenchimali allogeniche espanse di derivazione adiposa (Cx601) per fistole perianali complesse nella malattia di Crohn: uno studio di fase 3 randomizzato, controllato in doppio cieco. Lancet 2016; 388: 1281-1290.
PRATICA GP 2017; 12(12): 35-36
