La paralisi sopranucleare progressiva dello sguardo (PSP) è una malattia neurodegenerativa cronica progressiva che, come la malattia di Alzheimer, appartiene alle cosiddette tauopatie. Ad oggi, non esiste un trattamento causale per queste malattie. Gli anticorpi monoclonali contro la proteina tau sono considerati una strategia terapeutica promettente. Uno studio globale di fase II [1] con l’anticorpo monoclonale tilavonemab, pubblicato oggi su Lancet Neurology, evidenzia le opportunità e le sfide. “Siamo riusciti a dimostrare che l’anticorpo è sicuro e che raggiunge la proteina tau nel sistema nervoso centrale”, dice il leader dello studio, il Professor Günter Höglinger.
Tutte le tauopatie hanno in comune il deposito di una proteina patologica (proteina tau) in alcune regioni cerebrali (aggregati o fibrille tau); la proteina tau è solitamente rilevabile anche nel liquido cerebrospinale (CSF). Le tauopatie a volte differiscono in modo significativo in termini di meccanismi biochimici e sintomi clinici; tuttavia, ci sono anche delle sovrapposizioni. La clinica della Paralisi Supranucleare Progressiva dello Sguardo (PSP) è in parte simile alla malattia di Parkinson classica, motivo per cui viene anche chiamata sindrome di Parkinson atipica. Ci sono disturbi dei processi di movimento (impoverimento del movimento, insicurezza dell’andatura) o delle funzioni mentali (disturbo cognitivo). La PSP si concentra anche sulla paralisi dello sguardo e sui disturbi del linguaggio e della deglutizione. Attualmente, il trattamento della PSP consiste solo nella gestione dei sintomi; tuttavia, grazie alla ricerca sui complessi meccanismi genetici, molecolari o biochimici della malattia, esistono oggi diversi approcci terapeutici causali. Finora, tuttavia, nessun farmaco ha dimostrato di essere clinicamente efficace.
Ora, per la prima volta, è stato pubblicato su Lancet Neurology [1] uno studio internazionale di fase II che ha esaminato la terapia con un anticorpo monoclonale (tilavonemab) contro la proteina tau nei pazienti con PSP. In otto Paesi (Australia, Canada, Francia, Germania, Italia, Giappone, Spagna, Stati Uniti), quasi 500 partecipanti sono stati esaminati in 66 cliniche, 378 sono stati randomizzati allo studio e 120 hanno potuto essere valutati secondo i criteri di studio definiti. La randomizzazione è stata in doppio cieco in tre gruppi di dimensioni uguali. I pazienti hanno ricevuto tilavonemab per via endovenosa da 2000 mg (n=126) o 4000 mg (n=125) o placebo (n=126) nei giorni 1, 15 e 29; poi ogni 28 giorni per un totale di 52 settimane. Al basale, il punteggio dei sintomi dei pazienti PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) era simile nei tre gruppi; la variazione del punteggio PSPRS dopo 52 settimane era l’endpoint primario dello studio.
Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo 52 settimane (con 120 valutazioni) in base ai “criteri di futilità” predefiniti (effetto del trattamento troppo scarso o nullo); di conseguenza, non sono state riscontrate differenze significative di gruppo nel punteggio PSPRS tra verum e placebo. La maggior parte dei partecipanti ha riportato almeno un evento avverso durante il periodo di studio: 111 pazienti ciascuno nel gruppo da 2000 mg (88%) e nel gruppo da 4000 mg (89%), ma anche 108 soggetti nel gruppo placebo (86%). Le cadute (come evento tipico della PSP) sono state le più frequenti (42 nel gruppo da 2000 mg; 54 nel gruppo da 4000 mg e 49 nel gruppo placebo). Gli effetti collaterali associati alle sostanze sono stati simili nei gruppi di trattamento. Nove pazienti sono morti in ciascuno dei gruppi da 2000 mg e 4000 mg e otto nel gruppo placebo – i decessi non erano correlati al farmaco dello studio.
In entrambi i gruppi di tilavonemab, la concentrazione di proteina tau libera nel liquido cerebrospinale è diminuita significativamente rispetto al trattamento con placebo (-38% con 2000 mg e -46,3% con 4000 mg). “Sebbene non sia stato possibile dimostrare un effetto clinico del trattamento nel corso della durata dello studio di 52 settimane, è stata dimostrata l’efficacia biologica. cioè l’anticorpo ha ovviamente raggiunto il suo bersaglio molecolare”, spiega il Professor Dr Günter Höglinger, Direttore della Clinica di Neurologia presso la Scuola di Medicina di Hannover, Primo Presidente della Società Tedesca per la Malattia di Parkinson e i Disturbi del Movimento (DPG) e autore dello studio.
Gli esperti discutono diverse ragioni per la mancanza di efficacia clinica di tilavonemab in questo studio. L’anticorpo è stato studiato per la prima volta nel modello murino di tauopatia; potrebbe non raggiungere il cervello umano in quantità sufficienti per inibire sufficientemente il trasferimento della proteina tau extracellulare tra i neuroni. È possibile che l’attacco degli anticorpi nella PSP debba essere diretto verso altre strutture molecolari (epitopi) delle fibrille tau rispetto al tilavonemab, che si lega all’estremità N-terminale della proteina tau. “In ogni caso, l’approccio terapeutico immunologico non deve essere considerato un fallimento, nonostante la mancanza di efficacia clinica”, afferma il Prof. Höglinger. “I pazienti affetti da PSP nello studio potrebbero essere stati in stadi troppo avanzati della malattia, la durata del trattamento potrebbe essere stata troppo breve, la riduzione della tau potrebbe essere stata troppo bassa per ottenere effetti terapeutici clinicamente rilevanti; un inizio più precoce della terapia e una durata del trattamento più lunga con una dose più elevata e un epitopo più appropriato potrebbero forse ottenere un effetto clinico”. In sintesi, si possono ricavare risultati importanti per ulteriori ricerche. Inoltre, è stato confermato il profilo di sicurezza.
Ulteriori studi con tilavonemab sono già in corso con pazienti nelle prime fasi della malattia di Alzheimer. Nella PSP, l’anticorpo bepranemab, che si lega alla regione molecolare centrale della proteina tau, è attualmente in fase di sperimentazione in uno studio di fase I. Il “target tau” per lo sviluppo di terapie per la PSP e altre tauopatie rimane rilevante e interessante, sottolinea il Prof. Höglinger in conclusione; per esempio, in Germania è stato avviato uno studio con un cosiddetto oligonucleotide antisenso tau nella PSP.
[1] Höglinger GU, Litvan I, Mendonca N e altri. Sicurezza ed efficacia di tilavonemab nella paralisi sopranucleare progressiva: uno studio multicentrico di fase 2, randomizzato, controllato con placebo. Lancet Neurol 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30489-0Pubblicazione originale:
