Nuovi sviluppi nella diagnostica e nella terapia

Dal 2018, l’aggiornamento della linea guida S3 Profilassi, Diagnosi e Terapia dell’Osteoporosi (AWMF 183-001) è avvenuto dopo il precedente aggiornamento delle domande PICO (Population-Intervention-Comparison-Outcome questions) sottostanti per la ricerca sistematica della letteratura. Questo è stato sottoposto a revisione paritaria e discusso nel maggio/giugno 2023 e la pubblicazione è avvenuta in seguito all’approvazione delle società professionali nel settembre 2023. Oltre all’aggiornamento della letteratura e delle raccomandazioni basate sull’evidenza, il fulcro dell’aggiornamento della linea guida è stato lo sviluppo di un calcolatore di rischio per le fratture vertebrali e le fratture del collo del femore.

Dal 2018, l’aggiornamento della presente linea guida S3 Profilassi, Diagnosi e Terapia dell’Osteoporosi (AWMF 183-001) ha avuto luogo dopo il precedente aggiornamento delle domande PICO (Population-Intervention-Comparison-Outcome questions) sottostanti per la ricerca sistematica della letteratura. Questo è stato sottoposto a revisione paritaria e discusso in una versione di consultazione nel maggio/giugno 2023 e la pubblicazione ha seguito l’adozione da parte delle società professionali nel settembre 2023. Oltre all’aggiornamento della letteratura e delle raccomandazioni basate sull’evidenza, il fulcro dell’aggiornamento della linea guida è stato lo sviluppo di un calcolatore di rischio per le fratture vertebrali e le fratture del collo del femore. Questo è essenziale per gestire la valutazione del rischio a causa della moltitudine di fattori di rischio che contribuiscono al rischio di frattura. Questo documento esamina lo sviluppo dell’aggiornamento della linea guida in termini di contenuto, riflettendo sui temi centrali dell’aggiornamento della linea guida.

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Introduzione

Il rischio di frattura non può essere previsto solo determinando la densità ossea. È importante identificare e prendere in considerazione i fattori di rischio che individualmente aumentano il rischio di frattura. In tutto il mondo sono stati sviluppati dei calcolatori di rischio per il calcolo del rischio di frattura e dal 2006 esiste il modello di rischio dell’Associazione Osteologica Tedesca (DVO) per il calcolo del rischio di fratture vertebrali e del collo del femore, che viene utilizzato nell’ambito delle linee guida DVO per il calcolo del rischio. Questo distingue l’obiettivo della previsione delle fratture dal calcolatore di rischio più utilizzato al mondo, FRAX. Questo perché mira a prevedere le fratture vertebrali cliniche, le fratture del collo del femore, le fratture dell’omero e le fratture del radio distale.

I fattori di rischio per le fratture vertebrali e le fratture del collo del femore sono stati rivisti in modo esaustivo come parte dello sviluppo della linea guida. A questo scopo, è stato sviluppato un calcolatore di rischio, da utilizzare via web dopo la convalida e la certificazione. Poiché non è ancora stato completato a causa della necessaria convalida e certificazione, una versione cartacea del calcolatore di rischio sarà resa disponibile durante il periodo di transizione (vedere anche la Tabella 1 come esempio).

I fattori di rischio che aumentano il rischio di fratture vertebrali e del collo del femore e che vengono presi in considerazione in questo calcolatore di rischio sono diversi (101 candidati secondo la ricerca in letteratura). Per questo motivo, sono stati classificati in base alla prevalenza e all’entità dell’aumento del rischio di frattura, cioè alla rilevanza clinica, 33 fattori di rischio sono stati presi in considerazione nel calcolo del rischio. (Tab. 1). Questo perché non tutti i fattori di rischio di frattura presenti aumentano il rischio di frattura vertebrale o del collo del femore nella stessa misura e, a causa della presenza o dell’interazione sconosciuta dei fattori di rischio, non devono essere inclusi più di due fattori di rischio nel calcolo del rischio assoluto di frattura, oltre all’età, al sesso e al punteggio di densità ossea. Il raggiungimento delle soglie di trattamento definite dalle linee guida è importante per valutare il rischio.

Soglie di diagnosi e terapia nel nuovo modello di rischio della linea guida 2023

Raccomandazioni per la diagnostica dell’osteoporosi

Seguendo le versioni precedenti delle linee guida, si raccomanda una diagnosi di base nelle donne dopo l’inizio della menopausa e negli uomini a partire dai 50 anni, a seconda del profilo individuale dei fattori di rischio di frattura. Questa raccomandazione è adattata dalle raccomandazioni SIGN (versione rivista SIGN gennaio 202: 2.1 e 3.0-3.6), in cui si afferma che la diagnostica di base dovrebbe essere raccomandata a partire dai 50 anni se è presente un’ampia gamma di fattori di rischio. A partire da questa età, è opportuno scoprire se esistono fattori di rischio per un aumento del rischio di frattura. A partire dai 70 anni, il rischio di frattura è così elevato che una misurazione della densità ossea sembra avere senso, a patto che se ne traggano conseguenze terapeutiche specifiche, cioè che si prenda in considerazione anche una terapia. Una costellazione di fattori di rischio ritenuti rilevanti dai medici deve essere considerata per l’indicazione della diagnosi di osteoporosi; a differenza della versione precedente della linea guida, non viene mantenuta una soglia specifica di rischio di frattura. Questo segue l’idea della ricerca di casi adattati al rischio. Oltre ai fattori di rischio, vengono presi in considerazione gli indicatori di rischio per l’indicazione di una diagnosi di base. Si tratta di fattori di rischio che non sono inclusi nel calcolo del rischio, ma che indicano la necessità di una possibile diagnosi di osteoporosi di base (Tab. 1).

Inoltre, vale lo stesso discorso di prima: le tipiche fratture da fragilità dei corpi vertebrali o del femore aumentano il rischio di frattura in modo così sostanziale che la terapia può essere raccomandata anche senza la presenza di un risultato di densità ossea. In questo caso, la densitometria ossea non è obbligatoria prima di iniziare la terapia.

Ulteriori innovazioni nella diagnostica

1. fattori che aumentano imminentemente** il rischio di frattura: L’elenco dei fattori che individualmente aumentano il rischio di frattura è lungo. La misura in cui i singoli fattori di rischio aumentano il rischio di frattura varia. Le fratture vertebrali o del collo del femore e la terapia con glucocorticoidi >7,5 mg/d >3 mesi sono fattori di rischio che aumentano significativamente il rischio di frattura, soprattutto nel primo anno dopo l’insorgenza. Questo aumento del rischio di frattura a breve termine, chiamato internazionalmente “rischio di frattura imminente”, è venuto sempre più alla ribalta negli ultimi anni. Una diagnosi avviata rapidamente dopo il verificarsi di una frattura e una terapia dell’osteoporosi con farmaci dovrebbero ridurre efficacemente il rischio imminente di frattura e quindi prevenire le fratture evitabili.

** Definizione Rischio di frattura imminente: rischio molto elevato di frattura imminente causato da un fattore di rischio di frattura improvviso e molto forte che provoca un aumento significativo a breve termine del rischio di frattura.

2. Calcolo del rischio: a causa del numero crescente di fattori che modificano il rischio di frattura individuale, ma che non influenzano il rischio di frattura in modo completamente indipendente l’uno dall’altro, l’integrazione di un calcolatore di rischio per valutare il rischio di frattura è un obiettivo nella diagnostica. L’obiettivo è anche quello di coinvolgere più discipline nello screening dell’osteoporosi.

Densità ossea e laboratorio differenziale nella diagnostica di base: in base alle raccomandazioni della Società Internazionale di Densitometria Clinica (ISCD), si raccomanda una misurazione bilaterale dell’anca oltre alla misurazione della colonna vertebrale. In questo caso, il più basso dei due valori del collo del femore e del femore totale (anca totale) deve essere preso in considerazione come T-score, non il valore medio. Il T-Score Anca Totale è il valore da considerare quando si utilizzano le tabelle per la determinazione della soglia terapeutica.

Nel laboratorio differenziale, l’elettroforesi delle proteine del siero è ora menzionata come parte del laboratorio di base, non opzionale; inoltre, sono raccomandate la CRP e la VES, poiché la prima reagisce prevalentemente a un aumento delle interleuchine, mentre la VES reagisce a un cambiamento delle proteine plasmatiche.

4. diagnosi delle fratture vertebrali: l’algoritmo DVO calcola il rischio di frattura legato alle fratture vertebrali e alle fratture del collo del femore. È noto che le fratture vertebrali sono sottodiagnosticate. Un modo per diagnosticare le fratture vertebrali è la procedura di densità ossea con la doppia assorbimetria a raggi X (DXA) e l’imaging aggiuntivo della colonna vertebrale laterale con la valutazione delle fratture vertebrali (VFA). Dalla misurazione DXA si può ricavare anche il Trabecular Bone Score (TBS), un parametro della struttura ossea trabecolare all’interno dei corpi vertebrali, che influenza il rischio di frattura indipendentemente dalla densità ossea. Un altro sviluppo offre anche la valutazione di immagini addominali convenzionali, ad esempio la TAC, con programmi sviluppati con l’aiuto dell’intelligenza artificiale.

Soglie terapeutiche

A differenza della precedente linea guida sulla diagnosi e la terapia dell’osteoporosi del DVO (versione 2017), non deve essere definita solo una soglia terapeutica, ma tre. Ciò è dovuto alla conoscenza di approcci terapeutici differenziati che riducono il rischio di frattura esistente in misura diversa e a velocità diverse. Non tutti gli approcci terapeutici sono ugualmente ottimali per la riduzione del rischio di frattura in ogni momento. Le raccomandazioni per l’implementazione delle diverse soglie terapeutiche saranno fornite nella linea guida di prossima pubblicazione. Per la definizione delle soglie terapeutiche, il periodo di previsione è stato ridotto da 10 anni a tre anni, perché questo periodo può essere comunicato più facilmente nei colloqui con i pazienti, nel senso di un ‘processo decisionale condiviso’, ma soprattutto perché la maggior parte degli studi consente di coprire solo un periodo di 10 anni con l’estrapolazione dei dati sulle fratture.

Sono state fissate le seguenti soglie di trattamento:

3-<5%/3 anni: Deve essere presa in considerazione la terapia farmacologica
5-<10%/3 anni: si deve raccomandare una terapia farmacologica?
10%/3 anni e oltre: deve essere consigliata una terapia osteoanabolica, se necessario anche come terapia iniziale?

La Tabella 2 mostra un esempio della soglia di rischio di frattura del 5% per le donne.

Terapia

Raccomandazioni per la terapia di base

Nei pazienti senza terapia farmacologica, si raccomanda l’assunzione giornaliera di almeno 1000 mg di calcio attraverso la dieta. L’integrazione è consigliata solo se 1000 mg di calcio al giorno non possono essere forniti in modo sicuro con l’alimentazione. L’apporto massimo giornaliero di calcio non dovrebbe superare i 2000-2500 mg al giorno. Oltre all’assunzione di calcio, si raccomandano 800-1000 unità internazionali (UI) di vitamina D3 al giorno. La dose giornaliera di 2000-4000 UI di colecalciferolo non deve essere superata e la dose settimanale in bolo non deve superare le 20.000 UI di colecalciferolo.

Come precauzione generale, si raccomanda un apporto adeguato di vitamina K, vitamina B e acido folico. Tuttavia, a parte la compensazione di una carenza di vitamina K, che può verificarsi ad esempio nei pazienti affetti da malattie croniche, non vengono fatte ulteriori raccomandazioni per la vitamina K2 [1].

Soprattutto nelle persone anziane, è necessario realizzare un programma di profilassi delle cadute e delle fratture come parte della terapia dell’osteoporosi, effettuare una valutazione del rischio di caduta dopo una caduta e indagare sulla causa della caduta. Questo include anche un controllo dell’acutezza visiva. Deve essere incoraggiata un’attività fisica regolare adattata allo stato funzionale. L’obiettivo consigliato dell’attività fisica è quello di migliorare la forza muscolare, il senso dell’equilibrio, la velocità di reazione e la coordinazione. Inoltre, l’immobilizzazione deve essere evitata [2].

Raccomandazioni per la terapia farmacologica

La Tabella 3 elenca i farmaci valutati. Gli estrogeni devono essere utilizzati nelle donne in postmenopausa solo se il ginecologo ha dato un’indicazione a causa dei sintomi esistenti o se esiste una controindicazione per tutte le altre terapie, nel caso di un aumento diagnosticato del rischio di frattura nel senso dell’osteoporosi. Se si assumono estrogeni, di solito non è necessaria un’ulteriore terapia per l’osteoporosi in parallelo, ad eccezione delle pazienti ad alto rischio con un rischio di frattura del 10%/3 anni o più.

Sostanze nuove e rivalutate: nel 2020, l’anticorpo sclerostina Romosozumab è stato lanciato in Germania e Svizzera per il trattamento dell’osteoporosi manifesta nelle donne in postmenopausa con un rischio significativamente aumentato di fratture. Il romosozumab rappresenta un’altra opzione terapeutica osteoanabolica oltre alla teriparatide. Un ciclo di terapia con romosozumab dura 12 mesi e riduce maggiormente il rischio di fratture rispetto al bifosfonato orale alendronato [3]. I dati sulla riduzione del rischio di fratture del collo del femore sono ora disponibili da meta-analisi sull’osteoanabolizzante teriparatide [4].

Terapia differenziale: l’indicazione per l’uso di romosozumabab osteoanaboli è limitata alle donne in postmenopausa con un rischio significativamente aumentato di fratture. L’indicazione di teriparatide è per le donne e gli uomini in postmenopausa ad alto rischio di frattura, compresa l’osteoporosi a lungo termine associata alla terapia con glucocorticoidi ad alto rischio di frattura. Che cosa comprenda esattamente i termini “rischio di frattura significativamente aumentato” e “rischio di frattura elevato” è oggetto di numerose pubblicazioni. Si può fare riferimento qui ai criteri di inclusione dello studio o all’entità dell’aumento del rischio di frattura; la discussione su questo punto non è ancora conclusa. Un punto importante, tuttavia, è la raccomandazione risultante nella terapia differenziale. Se c’è un rischio imminente di frattura, di solito c’è anche una situazione ad alto rischio o un rischio elevato di frattura.

Due dichiarazioni pubblicate sul sito web del DVO hanno già favorito approcci di terapia osteoanabolica dopo fratture vertebrali e fratture del collo del femore rispetto ai bifosfonati orali, dichiarazioni che saranno incluse nel capitolo sulla terapia differenziale. In generale, più il rischio di frattura immediata è imminente e alto, più il rischio di frattura deve essere ridotto in modo rapido ed efficace. Questo è possibile con i farmaci osteoanabolizzanti che contrastano contemporaneamente l'”insufficienza scheletrica”, definita dalla riduzione della struttura e della qualità dell’osso, che clinicamente si traduce in osteoporosi avanzata, e migliorano la struttura, la forza e la qualità dell’osso [5]. La soglia della terapia osteoanabolica è del 10%/3 anni. Una rapida riduzione del rischio di frattura imminentemente elevato è possibile anche con potenti antiriassorbenti somministrati per via parenterale, come denosumab e zoledronato [6], ma senza alcun cambiamento nella qualità ossea precedentemente evidenziata. Il rischio imminente di frattura è anche associato a un aumento del rischio di frattura a lungo termine, che deve essere preso in considerazione nella terapia sequenziale di una malattia cronica come l’osteoporosi.

Ed evidenzia l’importanza della sostanza più prescritta, i bifosfonati: In termini di valutazione del rischio-beneficio della terapia, che tiene conto del raro verificarsi dell’osteonecrosi della mandibola (AR-ONJ) con la terapia antiriassorbitiva (0,7 per 100.000 anni di vita) [7], una presentazione odontoiatrica non dovrebbe più essere raccomandata prima di iniziare la terapia con bifosfonati, denosumab o romosozumab, ma piuttosto quando viene iniziata. L’inizio della terapia dell’osteoporosi non deve essere ritardato dalla profilassi dentale ONJ, a causa del basso tasso di eventi AR-ONJ.

5. diagnostica di follow-up in corso di terapia farmacologica: sono disponibili dati relativi a un beneficio aggiuntivo per il monitoraggio della densità ossea nel contesto del follow-up. Da un lato, per quanto riguarda il miglioramento dell’aderenza alla terapia [8], e dall’altro, per prevedere la riduzione del rischio di frattura prevista con la terapia farmacologica [9].

Per i parametri di rimodellamento osseo, i dati di una metaregressione [10] mostrano che questi parametri possono essere utilizzati anche per migliorare la persistenza del farmaco, prevedere la riduzione del rischio di frattura dopo l’inizio di una terapia specifica per l’osteoporosi e monitorare le pause della terapia specifica per l’osteoporosi.

Messaggi da portare a casa

La diagnostica dell’osteoporosi è consigliata se è presente una costellazione di rischio di frattura considerata rilevante dal medico.
In generale, la diagnostica dell’osteoporosi dovrebbe essere raccomandata a uomini e donne a partire dai 70 anni, a causa dell’aumento del rischio di fratture con l’età.
La terapia dell’osteoporosi deve essere orientata al rischio di frattura individuale e deve essere sempre combinata con le misure terapeutiche di base.
Sono state definite tre soglie terapeutiche per ottimizzare la terapia. Una soglia è la raccomandazione per la terapia osteoanabolica
definito.
La terapia con bifosfonati, denosumab, romosozumab non deve essere ritardata dalla profilassi della necrosi dentale della mascella, a causa del basso tasso di insorgenza dell’osteonecrosi della mascella.

Letteratura:

Maus U, Kuehlein T, Jakob F, et al.: Basistherapie: Kalzium, Vitamin D und K, Ernährung, Körperliches Training. Osteologie 2023; 32(02): 110–114.
Thomasius F, Maus U, Niedhart C, et al.: Generelle Fraktur-und Osteoporoseprophylaxe: Fokus Sturz. Osteologie 2023; 32(02): 104–109.
Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al.: Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377(15): 1417–1427.
Simpson EL, Martyn-St James M, Hamilton J, et al.: Clinical effectiveness of denosumab, raloxifene, romosozumab, and teriparatide for the prevention of osteoporotic fragility fractures: a systematic review and network meta-analysis. Bone 2020; 130: 115081.
Curtis EM, Reginster JY, Al-Daghri N, et al.: Management of patients at very high risk of osteoporotic fractures through sequential treatments. Aging Clinical and Experimental Research 2022; 1–20.
Iconaru L, et al.: Which treatment to prevent an imminent fracture? Bone reports 2021; 15: 101105.
Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al.: American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Pract 2016; 22: 1–42; doi: 10.4158/EP161435.GL.
Leslie WD, Morin SN, Martineau P, et al.: Association of Bone Density Monitoring in Routine Clinical Practice With Anti-Osteoporosis Medication Use and Incident Fractures: A Matched Cohort Study. J Bone Miner Res 2019; 34(10): 1808–1814; doi: 10.1002/jbmr.3813.
Bouxsein ML, Eastell R, Lui LY, et al.: Change in Bone Density and Reduction in Fracture Risk: A Meta-Regression of Published Trials. J Bone Miner Res 2019; 34(4): 632–642; doi: 10.1002/jbmr.3641.
Bauer DC, Black DM, Bouxsein ML, et al.: Treatment-Related Changes in Bone Turnover and Fracture Risk Reduction in Clinical Trials of Anti-Resorptive Drugs: A Meta-Regression. J Bone Miner Res 2018; 33(4): 634–642; doi: 10.1002/jbmr.3355.
Dachverband Osteologie (DVO): S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 50. Lebensjahr, Version 2.0, vom 06.09.2023;
https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/183-001; ultimo accesso: 18.09.2023.