Opzioni terapeutiche topiche innovative per la dermatite atopica

Le opzioni di trattamento antinfiammatorio a lungo termine sono necessarie per una gestione sostenibile dell’eczema atopico cronico ricorrente. Oltre agli steroidi topici e agli inibitori della calcineurina, i nuovi candidati farmaci per la terapia topica sono in fase avanzata di sviluppo clinico o hanno già superato gli ostacoli dell’approvazione della FDA e/o dell’EMA. Questi includono i rappresentanti degli inibitori della PDE-4, gli inibitori della JAK e gli agonisti dei recettori degli idrocarburi arilici.

Ogni tre anni, il congresso “Skin Inflammation & Psoriasis International Network” (SPIN) riunisce circa 1500 partecipanti da circa 90 Paesi per scambiare informazioni sugli sviluppi attuali nel campo delle dermatosi infiammatorie [1]. Si tratta di un importante incontro internazionale incentrato sulla gestione dei pazienti e sulle strategie terapeutiche. Esperti di tutto il mondo racconteranno le loro esperienze e forniranno informazioni sugli ultimi risultati e studi clinici. Il dottor Razvigor Darlenski, MD, Dipartimento di Dermatologia e Venereologia, Acibadem Cityclinic Tokuda Hospital, Sofia (Bulgaria) ha riferito sulle innovazioni nel trattamento topico della dermatite atopica [2].

TCI: Tacrolimus e pimecrolimus sono efficaci e sicuri – anche nei bambini

I corticosteroidi topici (TCS) sono stati a lungo considerati la terapia di prima linea, ma è stato dimostrato che la mancanza di aderenza è un problema per molti pazienti a causa dei rischi di effetti collaterali (ad esempio, l’atrofia cutanea) [3]. Gli inibitori topici della calcineurina (TCI) tacrolimus unguento 0,03% e 0,1% (Protopic®) e pimecrolimus crema 1% (Elidel®) sono alternative sicure ed efficaci ai corticosteroidi topici [4]. I TCI agiscono in modo specifico sull’infiammazione mediata dalle cellule T e quindi non hanno effetti collaterali tipici degli steroidi, come l’atrofia della pelle. A differenza della terapia sistemica con gli inibitori della calcineurina, studi prospettici di grandi dimensioni sono stati in grado di confutare un aumento del rischio di cancro degli inibitori della calcineurina applicati per via topica, uno dei quali è stato pubblicato nel Journal of the American Academy of Dermatology nel 2020 (box).

Inibitori della PDE-4: Crisaborol già approvato in alcuni Paesi.

Crisaborol unguento 2% è stato approvato per il trattamento della dermatite atopica negli Stati Uniti dal 2016 e nell’Unione Europea dal 2020. L’efficacia e la sicurezza dell’inibitore PDE-4 topico senza steroidi sono state dimostrate in due studi di fase III [6]. Gli effetti antinfiammatori si basano sull’inibizione dell’enzima fosfodiesterasi-4, che porta ad un aumento del cAMP intracellulare e alla riduzione della formazione di citochine pro-infiammatorie. L’unguento viene applicato al mattino e alla sera. Gli effetti avversi più comuni includono il dolore nel sito di applicazione. In un confronto indiretto (NMA*) con pimecrolimus 1% e tacrolimus 0,03%, crisaborolo 2% ha mostrato un’efficacia comparabile nei pazienti di età ≥2 anni con dermatite atopica da lieve a moderata [7]. E un confronto indiretto aggiustato per corrispondenza (MAIC) pubblicato di recente suggerisce che la probabilità di ottenere un miglioramento del punteggio ISGA è maggiore con il crisaborolo [8].
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è maggiore con il crisaborolo [8].

* NMA=Metanalisi in rete
^# ISGA=Investigator’s Static Global Assessment, (ISGA 0/1=”senza aspetto o quasi senza aspetto”)

Altri inibitori della PDE-4 applicabili a livello topico sono in fase di sviluppo clinico, tra cui Difamilast e Roflumilast. In uno studio di fase III pubblicato sul Journal of the American Academy of Dermatology, Difamilast unguento 1% ha dimostrato di essere superiore al controllo veicolo in termini di punteggi Investigator Global Assessment (IGA) in pazienti adulti giapponesi con dermatite atopica [9]. Per quanto riguarda Roflumilast crema, i risultati degli studi di fase III INTEGUMENT 1 e 2 (“INterventional Trial EvaluatinG roflUMilast cream for the treatmENt of aTopic dermatitis”) sono attesi verso la fine del 2022 [10]. Secondo una meta-analisi basata su diversi studi clinici, il Roflumilast è un’opzione di trattamento efficace e sicura per la dermatite atopica da lieve a moderata [11]. I dati attuali suggeriscono che Roflumilast ha un effetto antiprurito più forte rispetto agli inibitori della PDE-4 precedentemente approvati.

Inibitori della Janus chinasi: ruxolitinib, tofacitinib e delgocitinib

Negli Stati Uniti, una crema con il principio attivo ruxolitinib è stata approvata per il trattamento della dermatite atopica dal 2021. I due studi di fase III TRuE-AD (“Topical Ruxolitinib Evaluation in Atopic Dermatitis Study”)-1 e TRuE-AD-2 hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib crema in pazienti di età superiore ai 12 anni con un punteggio IGA (Investigator’s Global Assessment) di 2 o 3 e una superficie corporea interessata del 3-20%. I pazienti randomizzati sono stati rispettivamente 631 e 618 [12,13]. Alla settimana 8, un numero significativamente maggiore di pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib crema 1,5% rispetto al veicolo ha raggiunto IGA-TS** (53,8/51%/51,3% e 15%/7,6%, rispettivamente; p<0,0001). Già entro 12 ore dalla prima applicazione, si sono manifestate riduzioni significative del prurito con ruxolitinib (p<0,05). Ruxolitinib inibisce selettivamente JAK1 e JAK2. Il dosaggio di ruxolitinib 1,5% due volte al giorno è stato generalmente ben tollerato, con poche reazioni locali clinicamente rilevanti [12,13].

** mEASI=punteggio EASI modificato (regione testa e collo esclusa dal calcolo).

Delgocitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 ed è stato approvato in forma topica in Giappone per l’indicazione dermatite atopica dal 2020 [14]. In uno studio di fase III in doppio cieco, controllato con veicolo, l’unguento di delgocitinib 0,5% è stato studiato in pazienti con dermatite atopica da moderata a grave [15]. Un totale di 158 pazienti di età ≥16 anni ha applicato i topici/veicoli, con una frequenza di applicazione di due volte al giorno per 4 settimane (braccio verum: n=106, braccio veicolo: n=52). La riduzione di mEASI** è stata significativamente maggiore nel gruppo farmacologico (-44,3% vs. 1,7%). Inoltre, il 51,9% ha ottenuto un miglioramento di almeno il 50% del mEASI (mEASI-50) con delgocitinib, rispetto all’11,5% del gruppo veicolo. Anche il prurito si è ridotto in modo significativo dopo un solo giorno. In una fase di estensione di 24 settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto delgocitinib. Dopo 24 settimane di terapia, il mEASI-50 era del 95% e il mEASI-75 del 49%. Tre pazienti hanno sviluppato un eczema herpeticum associato a delgocitinib durante lo studio. Non sono state segnalate linfopenie.

L’applicazione topica di tofacitinib unguento al 2% è stata studiata in uno studio di fase IIa su 69 pazienti adulti con dermatite atopica da lieve a moderata [16]. Tofacitinib inibisce selettivamente JAK1 e JAK3. Dopo l’uso due volte al giorno per 4 settimane, c’è stato un miglioramento dell’EASI dell’81,7% rispetto al 29,9% nel braccio veicolo. In questo studio proof-of-concept, si sono verificati 12 eventi avversi (AE) nel gruppo tofacitinib rispetto ai 26 del gruppo veicolo. Nessuno degli AE è stato grave.

Agonisti del recettore degli idrocarburi arilici

In passato, i preparati contenenti catrame venivano utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche della pelle [17]. Come è ormai noto, il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) è un recettore per i componenti del catrame. Tapinarof è un agonista del recettore degli idrocarburi arilici che ha mostrato un promettente potenziale terapeutico. Tapinarof è stato recentemente approvato negli Stati Uniti per il trattamento esterno della psoriasi a placche e questo agonista topico dei recettori degli idrocarburi arilici è già stato utilizzato con successo in uno studio proof-of-concept nella dermatite atopica. Nello studio di fase IIb, randomizzato e in doppio cieco, adolescenti e adulti con dermatite atopica sono stati trattati con Tapinarof crema 0,5%, 1% o veicolo una o due volte al giorno per un periodo di 12 settimane [18]. A questo è seguito un periodo di follow-up di 4 settimane. In totale, 191 dei 247 pazienti randomizzati hanno completato lo studio. Il trattamento con Tapinarof si è dimostrato superiore alla settimana 12 sia in termini di risposta IGA che di miglioramento ≥75/90 dei punteggi EASI rispetto al basale. Inoltre, una percentuale maggiore di partecipanti allo studio nel gruppo tapinarof ha riportato un sollievo dal prurito molto o moderatamente forte rispetto al gruppo veicolo. In generale, l’agonista del recettore degli idrocarburi arilici si è rivelato ben tollerato, con la maggior parte degli eventi avversi lievi o moderati.

Congresso: Rete Internazionale Infiammazione Cutanea e Psoriasi

Letteratura:

1. SPIN 2022, www.spin2022.com (ultimo accesso 08.07.2022)
2. “Terapia topica della dermatite atopica – stato dell’arte e nuovi attori”, Dr. Razvigor Darlenski, MD, SPIN, Congresso del Skin Inflammation & Psoriasis International Network, 08.07.2022.
3. Li AW, Yin ES, Antaya RJ: JAMA Dermatol 2017; 153(10): 1036-1042.
4. Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch, (ultimo accesso 08.07.2022)
5. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 83(2): 375-381.
6. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2016;75(3): 494-503.e6.
7. Fahrbach K, et al. Dermatol Ther (Heidelb) 2020; 10(4): 681-694.
8. Thom H, et al: Dermatol Ther (Heidelb) 2022; 12(1): 185-194.
9. Saeki H, et al: J Am Acad Dermatol. Pubblicato online il 25 ottobre 2021. doi:10.1016/j.jaad.2021.10.027
10. Roflumilast Crema Topica, www.arcutis.com/pipeline/topical-roflumilast-cream, (ultimo accesso 08.07.2022)
11. Yang H, et al: JAMA Dermatol 2019; 155(5): 585-593.
12. Kim BS, et al: J Allergy Clin Immunol 2020; 145(2): 572-582.
13. Bissonnette R, et al: Am J Clin Dermatol 2022; 23(3): 355-364.
14. Dhillon S, Delgocitinib: Farmaci 2020; 80(6): 609-615.
15. Nakagawa H, et al: J Am Acad Dermatol 2020; 82: 823-831.
16. Bissonnette R, et al: Br J Dermatol 2016; 175(5): 902-911.
17. Merk HF: Dermatologo 2019; 70(12): 942-947.
18. Paller AS, et al: J Am Acad Dermatol 2021; 84(3): 632-638.
19. Traidl S, Freimooser S, Werfel T: Allergol Select 2021; 5: 293-304.

PRATICA DERMATOLOGICA 2022; 32(4): 25-26