Orticaria cronica spontanea - una sfida nella pratica quotidiana

Le lesioni orticarioidi che si verificano per più di tre giorni alla settimana e che persistono per più di sei settimane definiscono l’orticaria cronica. L’angioedema può manifestarsi in concomitanza (40%) o come unico sintomo (<10%). L’orticaria cronica si divide in una forma spontanea e una inducibile. Poiché i fattori non specifici possono scatenare un attacco, l’orticaria cronica viene spesso confusa con l’allergia. L’orticaria cronica spontanea di solito si risolve spontaneamente, in circa il 50% dei casi entro un anno. Per le lesioni localizzate >24 ore, si raccomanda una biopsia alla ricerca di una componente vasculitica-infiammatoria. Non si raccomanda un’ampia analisi di laboratorio, ma è utile la ricerca di segni sistemici di infiammazione. Un test cutaneo su siero autologo (ASST) e il test di attivazione dei basofili (CU-BAT) possono essere utilizzati per delineare le forme di orticaria autoreattiva, che ha un carattere principalmente prognostico. Il trattamento segue un regime graduale ed è principalmente orientato ai sintomi (antistaminici H1, se necessario ad alte dosi, omalizumab ^[Xolair®] o l’uso off-label di antagonisti del leucotriene o ciclosporina A nei casi refrattari alla terapia). Nessuna terapia a lungo termine con corticosteroidi (solo nelle ricadute).

L’orticaria è una malattia della pelle comune e si divide in forma acuta e cronica in base alla durata (</> 6 settimane), con quest’ultima che richiede una comparsa almeno tre volte alla settimana. Non è raro trovare una causa specifica, talvolta allergica, per l’orticaria acuta. Una vera sfida, invece, sono le forme croniche, prima fra tutte l’orticaria cronica spontanea (CSU), su cui vogliamo concentrarci in questa sede. La CSU rappresenta due terzi dell’orticaria cronica, mentre le forme inducibili rappresentano il terzo rimanente. (Fig. 1). Con una prevalenza puntuale di circa lo 0,5-1%, la CSU non è rara nemmeno nella pratica medica generale, dove le donne sono colpite con una frequenza circa doppia rispetto agli uomini e il massimo si osserva nella mezza età. [1–4]. Nella maggior parte dei casi, non è possibile trovare un fattore scatenante per la CSU, il decorso è imprevedibile e la qualità di vita delle persone colpite è notevolmente limitata, il che è stressante sia per il medico curante che per il paziente. Il decorso clinico è molto variabile, tanto che possono verificarsi decorsi della malattia da pochi mesi fino a 40 anni. La durata media della malattia è compresa tra i tre e i cinque anni [5].

Contrariamente a quanto si crede, la CSU è una classica malattia non allergica [6,7]. Tuttavia, come tutte le reazioni allergiche di tipo immediato, si basa sull’attivazione dei mastociti (e anche dei basofili) che, dopo la degranulazione e il rilascio di vari mediatori, soprattutto l’istamina, danno luogo alla formazione di focolai e all’angioedema.

Le urticae polimorfe, altamente pruritiche, che non di rado confluiscono in lesioni di ampia superficie, possono verificarsi su tutte le parti del corpo, ma soprattutto sulle estremità, sul tronco e sulle aree esposte alla pressione (Fig. 2). L’angioedema concomitante si verifica nel 40% circa, in genere sul viso, sulle mani e sull’area genitale. Raramente, anche l’angioedema senza alterazioni cutanee orticarioidi simultanee può essere l’unica forma di manifestazione CSU (<10%). Tuttavia, devono essere distinti come correlati all’istamina dalle forme ereditarie di angioedema, ancora più rare [8]. Le lesioni orticarioidi che persistono nello stesso sito per più di 24 ore sono sospette per un evento infiammatorio, ad esempio una sindrome di vasculite orticaria con possibile coinvolgimento degli organi interni, e devono essere sottoposte a biopsia e ad esame istologico (compresa la preparazione del nativo per l’analisi del complemento immunocomplesso). Segnare il confine con una biro può essere utile a questo punto della valutazione.

Patogenesi

La cellula effettrice centrale di tutte le forme di orticaria è il mastocita. L’istamina da essa rilasciata dopo la degranulazione, insieme ad altri mediatori, provoca una reazione cutanea che si verifica in pochi minuti con vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e stimolazione dei nervi sensoriali. Altri fattori attirano altre cellule infiammatorie (ad esempio, basofili, neutrofili, ecc.), che sono coinvolte nella formazione dei focolai.

L’attivazione dei mastociti nella CSU può avvenire attraverso numerosi percorsi, non tutti conosciuti in dettaglio. Meccanismi autoimmuni o autoreattivi si riscontrano nel 40-60% dei pazienti con CSU [9]. È stato possibile rilevare autoanticorpi dell’isotipo IgG/IgM contro le IgE stesse o contro il recettore Fc IgE ad alta affinità (FceRI) [10]. La degranulazione dei mastociti è innescata in questo caso dalla reticolazione dei recettori Fc-IgE indotta dagli autoanticorpi. Allo stesso tempo, gli autoanticorpi possono attivare il sistema del complemento, che porta, tra l’altro, alla formazione del fattore C5a del complemento, che può anche stimolare i mastociti e i basofili indipendentemente dalle IgE.

Oltre agli autoanticorpi, altri componenti del siero a bassa molecola sono in grado di attivare il sistema dei mastociti, che non sono ancora conosciuti in dettaglio. Oltre ai fattori del sistema del complemento, si sospetta una connessione con i componenti della coagulazione, tra gli altri. È opportuno notare che alcuni pazienti con CSU mostrano livelli elevati di trombina, che probabilmente derivano dall’attivazione della via intrinseca della coagulazione (tramite il fattore XII) [11].

Diagnosi

Un’anamnesi dettagliata e un esame clinico sono gli strumenti più importanti per diagnosticare la CSU [12]. In particolare, il test degli inneschi fisici (dermografismo, temperatura, pressione, vibrazioni) svolge un ruolo importante e, a scopo di studio, sono state sviluppate procedure di test standardizzate talvolta molto sofisticate [13]. In pratica, tuttavia, sono sufficienti penne a sfera, cubetti di ghiaccio e una cintura di sostegno ( Fig. 3). Sono incluse anche domande sui farmaci assunti (ad esempio, antidolorifici, ACE-inibitori), sui viaggi a lunga distanza e un’anamnesi sistemica mirata. In questo caso è importante registrare la febbre intermittente, i dolori muscolari/articolari, il malessere e la perdita di peso come segni clinici di una malattia infiammatoria sistemica sottostante, come la vasculite o la collagenosi. Nell’80-90% dei casi, tuttavia, non è possibile trovare una causa né anamnestica né clinica, motivo per cui in passato la CSU veniva chiamata anche orticaria cronica idiopatica [7].

Anche se, come già detto, non si tratta di un’allergia, alcuni fattori influiscono sul decorso della malattia. Molti alimenti (soprattutto quelli con coloranti e conservanti) possono aumentare la CSU. Queste contengono ammine biogene, che possono avere un effetto simile all’istamina. Analogamente agli alimenti, anche i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e alcuni altri farmaci, come gli oppioidi o i mezzi di contrasto a raggi X, possono provocare un episodio orticarioide in pazienti già malati, attraverso la stimolazione diretta e indipendente dalle IgE dei mastociti. Spesso viene confusa con un’allergia ai farmaci, a causa della relazione temporale. Allo stesso modo, anche gli stimoli fisici come la pressione, la luce del sole o la temperatura influenzano l’espressione dei sieri e dell’angioedema nella CSU. I cofattori di cui sopra variano da caso a caso e devono essere discussi con il paziente.

Diversi studi hanno già dimostrato che gli esami di laboratorio completi non forniscono ulteriori approfondimenti nella grande maggioranza dei casi e non sono quindi raccomandati [12]. Tuttavia, è importante notare che alcune malattie autoimmuni sono più comuni nei pazienti con orticaria cronica. Oltre alle tireopatie, queste includono l’artrite reumatoide, la sindrome di Sjögren, il lupus eritematoso sistemico, la celiachia, il diabete mellito di tipo 1 e probabilmente molte altre [3]. Alcuni parametri di laboratorio sono quindi molto utili per poter delimitare le malattie sistemiche. Questo include la determinazione dell’emocromo, della BSR/CRP, della funzione tiroidea e dell’elettroforesi delle proteine del siero. Inoltre, la presenza della malattia dei mastociti (mastocitosi), che raramente può essere la causa della CSU, può essere rilevata controllando la triptasi sierica basale. Inoltre, il test cutaneo su siero autologo (ASST, Fig. 4), che fornisce una prova indiretta dei componenti sierici autoreattivi, viene eseguito in centri specializzati [10].

Tuttavia, poiché ciò richiede l’interruzione della terapia di base con antistaminici per diversi giorni e vi è un rischio residuo di infezione iatrogena se il siero iniettato viene mescolato, da alcuni anni è stata stabilita un’alternativa in vitro sicura e affidabile sotto forma di test di attivazione dei basofili (CU-BAT). Ciò comporta l’incubazione di basofili ben caratterizzati di donatori sani con il siero di pazienti affetti da CSU [14]. Misurando i marcatori di attivazione definiti sulla superficie dei basofili (CD63, CD203c) mediante citometria a flusso, si può determinare se il siero della persona malata contiene fattori in grado di attivare i basofili (e di conseguenza anche i mastociti con un repertorio recettoriale comparabile sulla superficie) (Fig. 5). Entrambi i test (ASST, CU-BAT) hanno un carattere principalmente prognostico. Le forme autoreattive di orticaria di solito hanno decorsi più lunghi e sono più difficili da trattare, il che vale anche per i pazienti con CSU con angioedema di accompagnamento pronunciato [12]. Un test positivo può quindi influenzare il trattamento, in quanto i farmaci immunomodulanti come la ciclosporina A o l’anticorpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) possono essere utilizzati più rapidamente se si prevede che il trattamento sia refrattario. Infine, ma non meno importante, trovare una genesi autoreattiva ha anche un significato psicologico per le persone colpite, che può aumentare l’accettazione della diagnosi e l’adesione al trattamento.

Terapia

All’inizio di un trattamento, dovrebbe esserci sicuramente una buona educazione sulla malattia, in modo ottimale con la distribuzione di materiale scritto (ad esempio, l’opuscolo informativo “Orticaria” del Centro Allergie Svizzera, www.aha.ch). Poiché i pazienti con orticaria cronica sono spesso confusi, devono essere informati che, nonostante il decorso cronico, la malattia persiste raramente e si risolve entro un anno in circa il 50% dei casi [7]. Tuttavia, sono possibili la persistenza prolungata e la recidiva dell’orticaria dopo diversi anni, nonostante il trattamento. È anche importante notare che, nonostante i sintomi spesso gravi, che riducono notevolmente la qualità della vita, solo in casi eccezionali si tratta di una malattia pericolosa.

Se i cofattori giocano un ruolo, evitare il più possibile questi fattori scatenanti è una buona misura. I pazienti che hanno notato un legame con determinati alimenti e sono positivi nei confronti di una dieta possono sicuramente trarre beneficio da questo [15], per cui l’orticaria di solito diminuisce solo di intensità, ma difficilmente scompare. Allo stesso modo, gli antidolorifici menzionati in precedenza (FANS, oppioidi in dosi più elevate) dovrebbero essere evitati. Il paracetamolo o gli inibitori selettivi della COX-2 (etoricoxib, celecoxib), invece, sono solitamente ben tollerati. Indossare abiti larghi, usare costantemente la protezione solare ed evitare l’accumulo di calore o l’esposizione al freddo intenso possono essere molto efficaci, a seconda del paziente.

A prescindere dai punti precedenti, il trattamento della CSU è principalmente sintomatico e viene effettuato in modo graduale (Fig. 6) . Gli antistaminici H1 non sedativi come (levo-)cetirizina, (des-)loratadina, fexofenadina o bilastina sono considerati farmaci di base. Gli antistaminici sedativi di prima generazione (ad esempio idrossizina, doxepina) o gli antistaminici H2 (ad esempio ranitidina, cimetidina) non devono più essere utilizzati nella terapia combinata o solo in casi molto selezionati, a causa degli effetti collaterali e della farmacocinetica poco chiara. Se il prurito e i rantoli persistono alla dose standard, la dose giornaliera raccomandata può essere aumentata fino a quattro volte. La fexofenadina e la bilastina, per le quali sono disponibili studi ad alto dosaggio e per le quali non si conoscono “poveri metabolizzatori” (come per la desloratadina), sono particolarmente adatte a questo scopo. Se non ci sono miglioramenti nonostante l’aumento della dose, è possibile passare a un antistaminico alternativo in via sperimentale, anche se questo non è più raccomandato dalle linee guida. In base alla nostra esperienza, la risposta individuale ai diversi antistaminici a volte varia.

Se la risposta è insufficiente nonostante il trattamento di base con antistaminici, l’uso di un antagonista dei leucotrieni [16] come il montelukast o la ciclosporina A a bassa dose (1-2 mg/kg di peso corporeo) è un’opzione [17]. Tuttavia, entrambi non sono approvati per questa indicazione. È importante notare che il monitoraggio regolare della pressione arteriosa e dei parametri renali è obbligatorio durante il trattamento con ciclosporina A. La terapia dovrebbe essere rivista al più tardi dopo quattro mesi, a quel punto potrebbe essere possibile eliminarla lentamente.

Dopo molti anni di utilizzo con successo dell’anticorpo anti-IgE omalizumab ^(Xolair®) nell’asma allergico grave, negli ultimi anni la sua efficacia e la buona tollerabilità sono state dimostrate anche nella CSU in studi su larga scala in Europa e negli Stati Uniti [18–20]. Questo ha portato all’approvazione in tutta Europa di ^Xolair® anche in questa indicazione nel corso del 2014. Si tratta di un regime a dose fissa di 300 mg quattro volte alla settimana, a differenza dell’asma, indipendentemente dal peso e dal titolo IgE totale. A causa dei costi annuali del farmaco, superiori a 12.000 franchi svizzeri, e del fatto che può essere somministrato solo per via parenterale, l’indicazione terapeutica deve essere ben esaminata.

Se i focolai e il prurito continuano a verificarsi con le misure di trattamento di cui sopra, si può provare un’iniezione di corticosteroidi (prednisolone 0,5 mg/kg di peso corporeo/d per 5-7 giorni). Il trattamento a lungo termine con steroidi non è raccomandato a causa dei noti effetti a lungo termine. Nei casi con una componente infiammatoria neutrofila provata dalla biopsia, anche il dapsone si è dimostrato efficace. Tuttavia, attualmente non è registrato in Svizzera e deve essere ottenuto attraverso la Germania.

Non appena l’orticaria non si presenta più con il trattamento sintomatico per alcuni mesi, si può procedere a una lenta riduzione alla dose più piccola possibile che sia ancora efficace, a intervalli di due o quattro settimane.

Letteratura: