Il Prof. Dr. med. Paul Hasler, Primario di Reumatologia, Kantonsspital Aarau, ha discusso la nuova approvazione di baricitinib nell’indicazione di RA attiva da moderata a grave con HAUSARZT PRAXIS. Dove si inserisce il nuovo principio attivo nel già ampio spettro di terapie? Inoltre, sono state discusse le novità del congresso EULAR di quest’anno e le ricerche che probabilmente occuperanno il mondo professionale in futuro.
Prof. Hasler, qual è l’attuale standard di trattamento per l’artrite reumatoide (RA)? Come si inserisce il baricitinib, un inibitore della Janus chinasi approvato solo di recente per questa indicazione, nello spettro terapeutico e con quale regime terapeutico viene utilizzato?
Prof. Dr. Hasler:
Per la diagnosi e la classificazione vengono utilizzati i criteri ACR/EULAR rivisti del 2010 [1]. Questi mirano a fornire una sensibilità e una specificità relativamente elevate anche nell’artrite precoce – tuttavia l’accuratezza diagnostica diminuisce naturalmente nelle fasi iniziali rispetto a quelle successive. In sostanza, prima si inizia il trattamento, meglio è. Quindi l’obiettivo è individuare, diagnosticare e trattare la malattia il più precocemente possibile.
Secondo l’algoritmo EULAR [2], si inizia con il preparato standard metotrexato (MTX) o con terapie di base comparabili, come leflunomide, meno sulfasalazina o idrossiclorochina. Ci sono preferenze diverse tra i reumatologi per quanto riguarda la combinazione di questi agenti; nella RA grave, ad esempio, è possibile una tripla combinazione di MTX, sulfasalazina e idrossiclorochina (se necessario in combinazione con il prednisone).
Tuttavia si procede: dopo tre mesi di terapia iniziale, dovrebbe esserci già una buona risposta. Il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico effettivo, ossia “assenza di attività della malattia” (cioè “remissione”), deve essere verificato dopo sei mesi. A seconda del caso, l’obiettivo può anche essere il massimo miglioramento in accordo con il paziente, cioè la minima attività di malattia possibile con una terapia tollerabile (se la remissione sembra improbabile).
Se l’obiettivo della terapia non viene raggiunto, bisogna cercare un’alternativa. Se la prima terapia di base non ha funzionato a sufficienza o non è stata tollerata, si può procedere a una combinazione o a un cambiamento. Esiste anche l’opzione di utilizzare un biologico o un inibitore della JAK [2].
Quando possibile, la MTX continua ad essere utilizzata in concomitanza, poiché potenzia in modo significativo l’effetto degli inibitori del TNF, dell’inibizione della co-stimolazione con Abatacept e della terapia anti-cellule B con Rituximab in particolare. Sebbene ciò sia meno pronunciato con gli inibitori della JAK e con l’inibizione dell’IL con tocilizumab, la combinazione con MTX è raccomandata anche in questo caso. I pazienti che in precedenza tolleravano bene la MTX, ma per i quali l’effetto era insufficiente, possono trarre beneficio da questa combinazione. Se l’MTX non è tollerato, ad esempio, si può utilizzare tocilizumab o baricitinib come monoterapia. In questo caso, i dati sono significativamente migliori rispetto alla monoterapia con i tradizionali inibitori del TNF (anche se i registri mostrano che una percentuale considerevole di pazienti risponde bene anche con la monoterapia con inibitori del TNF).
Quali pazienti beneficeranno maggiormente della nuova approvazione?
Da un lato, i pazienti che non vogliono iniezioni o non vogliono iniezioni in aggiunta a MTX, cioè preferiscono una terapia orale (una volta al giorno nel caso di baricitinib). D’altra parte, coloro che non sono migliorati sufficientemente con l’MTX o che non hanno risposto ai biologici (o all’inibitore JAK tofacitinib, approvato da tempo).
La dose abituale di baricitinib è di 4 mg/d. Nell’insufficienza renale con una clearance compresa tra 30 e 60 ml/min/1.73 m2 o se è a rischio di infezione (infezioni croniche o ricorrenti), si raccomanda la dose ridotta di 2 mg/d. Inoltre, si può prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose a 2 mg/d in via sperimentale, se si verifica una remissione più lunga con la dose più alta (e forse con MTX concomitante). Perché alla fine, come ovunque in medicina, la compliance del paziente è un fattore molto decisivo per il successo della terapia.
Qual è il principio d’azione e la situazione dello studio clinico nel campo degli inibitori della Janus chinasi (o quali altri rappresentanti di questa classe di agenti attivi esistono)?
L’effetto sull’ematopoiesi, sull’infiammazione e sulla funzione immunitaria è dovuto all’inibizione delle Janus chinasi (ce ne sono quattro, JAK 1, 2, 3 e TYK 2). Oltre all’AR, gli inibitori della JAK vengono studiati anche in altre malattie che rispondono a questi meccanismi d’azione, dalla psoriasi e l’artrite psoriasica alla spondiloartrite sieronegativa e alle collagenosi.
Un altro inibitore della Janus chinasi è tofacitinib. Baricitinib e tofacitinib vengono escreti per via renale; tofacitinib viene metabolizzato anche a livello epatico. Personalmente, controllerei la formazione del sangue e i valori epatici in entrambi i rappresentanti (tra l’altro, per verificare se i granulociti neutrofili sono ridotti). I mal di testa sono meno frequenti con baricitinib rispetto a tofacitinib. La situazione di studio di baricitinib sembra molto promettente anche per quanto riguarda gli effetti collaterali epatici.
Ci sono diversi studi di fase III su baricitinib che riguardano popolazioni chiave di RA. Questi includono i pazienti senza o con solo basse dosi di MTX o di terapie di base convenzionali [3], e quelli che non hanno risposto o non hanno tollerato i biologici in aggiunta all’MTX [4,5].
Con quali agenti è stato confrontato il baricitinib e in quali endpoint clinici ha mostrato successo?
Baricitinib è stato confrontato con placebo, MTX, l’inibitore del TNF adalimumab e dopo il fallimento di diversi biologici con diversi meccanismi d’azione [3–5]. L’endpoint primario in ogni caso era la risposta ACR20. Alcuni dati: Ad esempio, baricitinib 4 mg era superiore alla monoterapia con MTX dopo 24 settimane (77 vs. 62%; p≤0,01) [3]. Con i DMARD convenzionali in sottofondo, ha ottenuto risultati migliori sia del placebo (nella dose di 4 mg 55 vs. 27%, p<0,001 e 70 vs. 40%, p<0,001) [4,5] sia di adalimumab (70 vs. 61%, p=0,014) [4] dopo 12 settimane. Inoltre, sono stati riscontrati benefici in diversi endpoint secondari, ad esempio DAS28-CRP.
Come si valuta il profilo di sicurezza?
Ritengo che il profilo di sicurezza sia buono; non ci sono segnali di sicurezza decisivi che facciano alzare la testa e prendere nota. Naturalmente, i dati a lungo termine degli studi di estensione attualmente in corso dovranno essere seguiti. Vale per tutti i preparati: soprattutto per quanto riguarda le infezioni che possono insorgere all’improvviso e diventare gravi, bisogna essere molto vigili. Possono verificarsi diverticolite e perforazioni, soprattutto nella popolazione RA più anziana. Le vaccinazioni devono essere aggiornate; si raccomanda la vaccinazione antinfluenzale annuale. In caso di zoster, la terapia antivirale deve essere iniziata immediatamente (cioè i pazienti devono essere informati di conseguenza, per poter reagire rapidamente anche in caso di prodromi).
Finora, non ci sono prove che gli aumenti dei parametri lipidici osservati con altri agenti RA, come tofacitinib e gli anti-TNF, si accompagnino a un aumento degli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE). I parametri lipidici devono essere determinati di conseguenza e i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida per l’iperlipidemia.
Ci sono state altre scoperte importanti nel campo dell’artrite reumatoide al Congresso EULAR 2017, che si è svolto a Madrid a giugno?
Ad esempio, è stato discusso lo stato della ricerca nel campo dei biosimilari, che, come i biologici, hanno subito un grande sviluppo nel frattempo. Tuttavia, la loro introduzione è attualmente ancora piuttosto timida; devono prima dimostrarsi nella pratica clinica quotidiana e negli studi post-marketing. Finora, i dati sul passaggio da un preparato originale a un corrispondente biosimilare sono ancora limitati – il cosiddetto studio NOR-SWITCH [6] è stato oggetto di discussione al congresso, e ne seguiranno altri. Il margine di non inferiorità è stato definito come 15% in NOR-SWITCH. La domanda ora è: se la malattia è appena controllata con il farmaco originator, perdiamo il controllo con il biosimilare alla stessa dose?
Inoltre, ci sono altri inibitori della JAK in fase di sviluppo, e mi aspetto che in pochi anni avremo a disposizione un’ampia gamma di questi agenti.
Dove vede i futuri campi di ricerca?
Dal punto di vista epidemiologico, il Prof. Axel Finckh a Ginevra, tra gli altri, sta perseguendo approcci interessanti che indagano l’influenza del fumo, dell’inquinamento atmosferico, delle infezioni virali/batteriche sullo sviluppo e sul decorso della malattia.
In futuro, potrebbe anche essere possibile ottenere buoni risultati terapeutici influenzando i granulociti neutrofili. Un pioniere in questo campo di ricerca è il Prof. Gerd Burmester di Berlino. Attualmente si stanno testando anticorpi appropriati contro GM-CSF e G-CSF (fattori stimolanti le colonie di granulociti [macrofagi]). GM-CSF e G-CSF svolgono un ruolo chiave nell’attivazione dei neutrofili. La questione sarà come questi anticorpi possano essere combinati con altri agenti, come MTX o leflunomide, senza mettere a rischio i pazienti, e come si possano individuare in anticipo i decorsi gravi per giustificare tale terapia.
Intervista: Andreas Grossmann
Letteratura:
- Aletaha D, et al: Criteri di classificazione dell’artrite reumatoide 2010: un’iniziativa collaborativa American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism. Ann Rheum Dis 2010; 69(9): 1580-1588.
- Smolen JS, et al: Raccomandazioni EULAR per la gestione dell’artrite reumatoide con farmaci antireumatici sintetici e biologici modificanti la malattia: aggiornamento 2016. Ann Rheum Dis 2017; 76(6): 960-977.
- Fleischmann R, et al: Baricitinib, Methotrexate o combinazione nei pazienti con artrite reumatoide e nessun o limitato trattamento precedente con farmaci antireumatici modificanti la malattia. Artrite & Reumatologia 2017; 69(3): 506-517.
- Taylor PC, et al: Baricitinib rispetto a placebo o adalimumab nell’artrite reumatoide. N Engl J Med 2017; 376: 652-662.
- Genovese MC, et al: Baricitinib nei pazienti con artrite reumatoide refrattaria. N Engl J Med 2016; 374: 1243-1252.
- Jørgensen KK, et al: Passaggio da infliximab originatore a CT-P13 biosimilare rispetto al mantenimento del trattamento con infliximab originatore (NOR-SWITCH): uno studio di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità. Lancet 2017; 389(10086): 2304-2316.
PRATICA GP 2017; 12(8): 8-9
