Polmoni ad alto rischio!

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è un trattamento consolidato per una serie di malattie maligne e non maligne. Tuttavia, le complicanze polmonari sia infettive che non infettive possono portare a un aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti. Recentemente, sono stati raggiunti successi nella profilassi e nel trattamento delle complicanze infettive.

Le complicazioni polmonari si verificano fino a un terzo dei pazienti con HSCT. I fattori associati all’aumento del rischio di complicazioni polmonari includono l’età, la malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD), la fonte delle cellule staminali e la malattia polmonare sottostante, scrive un team guidato dal dottor Samran Haider della Divisione di Medicina Polmonare, Critica e del Sonno della Wayne State University School of Medicine, Detroit [1]. I test di funzionalità polmonare (PFT) pre-trapianto – compreso il volume espiratorio forzato in 1s (FEV1) – e la capacità diffusiva del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) sono disponibili per identificare i pazienti ad alto rischio di sviluppare complicazioni polmonari, insufficienza respiratoria e/o mortalità dopo l’HSCT. Il fumo prima del trapianto può anche essere un fattore predittivo indipendente di complicazioni a lungo termine e di morte. La profilassi antimicrobica e le strategie di trattamento sono state efficaci nel ridurre l’incidenza delle complicanze polmonari infettive dopo l’HSCT, ma l’incidenza delle lesioni polmonari non infettive continua ad aumentare. Inoltre, il miglioramento delle misure di supporto ha portato a una migliore sopravvivenza dopo le complicanze polmonari acute non infettive, aumentando così l’importanza delle complicanze non infettive tardive (come la sindrome bronchiolo-obliterante, BOS, e la malattia polmonare interstiziale, ILD).

Diagnosi delle complicanze polmonari non infettive

Per la gestione delle complicanze polmonari dopo l’HSCT, è importante che tutti i pazienti siano sottoposti a screening prima del trapianto, attraverso un’anamnesi accurata, un esame fisico, una PFT e una radiografia del torace. La TAC del torace può essere indicata, in particolare nei pazienti anziani, nei fumatori o nei pazienti con una valutazione iniziale anormale. Questi esami dovrebbero servire come base per i cambiamenti dopo il trapianto.

Il dottor Haider consiglia di valutare i sintomi respiratori nel primo periodo post-trapianto (generalmente i primi 100 giorni) nel contesto della gravità dei sintomi e dello stato immunitario del paziente (conta dei neutrofili, farmaci immunosoppressivi, presenza di GvHD acuta e misure di profilassi antimicrobica). In questo periodo, le infezioni devono essere prese in considerazione per prime. Una TAC del torace ad alta risoluzione può fornire informazioni sull’eziologia dei sintomi del paziente. La broncoscopia con lavaggio broncoalveolare (BAL) è ben tollerata e porta alla diagnosi in circa la metà dei pazienti. Le biopsie polmonari chirurgiche sono oggi raramente richieste dopo l’HSCT e la decisione di procedere con questa procedura deve essere presa con un approccio multidisciplinare e caso per caso.

Nella fase tardiva post-HSCT, le complicanze polmonari croniche non infettive, tra cui BOS, ILD o alterazioni miste, diventano più importanti. Una volta identificati i danni associati a queste condizioni, le opzioni di trattamento sono limitate. Dr Haider et al. Pertanto, raccomandiamo che i pazienti siano attentamente monitorati dopo l’HSCT con visite ambulatoriali regolari e la revisione dei sintomi respiratori. La spirometria di screening deve essere eseguita ogni 3 mesi dopo i primi 100 giorni e per i primi 2 anni. La presenza di un nuovo modello ostruttivo rispetto al basale è suggestiva della sindrome di bronchiolite-obliterans, mentre un nuovo risultato restrittivo è suggestivo di ILD. Inoltre, occasionalmente può esserci una combinazione di nuovi cambiamenti ostruttivi e restrittivi, che riflettono modelli misti di BOS e ILD. Se si verificano e persistono cambiamenti nelle PFT, la HRCT è utile per delineare la malattia polmonare. I risultati di un intrappolamento d’aria disomogeneo sulla TAC espiratoria (modello a mosaico), di un piccolo ispessimento delle vie aeree o di bronchiectasie sono coerenti con la BOS, mentre l’ILD associata alla GvHD di solito si manifesta radiologicamente con opacità multilobari persistenti con o senza cambiamenti pleurici.

Gli autori hanno esaminato le complicanze polmonari acute e croniche non infettive dopo l’HSCT, evidenziando i criteri diagnostici, l’incidenza, la patogenesi, gli esiti e i recenti progressi nella gestione.

Sindrome da polmonite idiopatica (IPS)

L’American Thoracic Society definisce la sindrome da polmonite idiopatica (IPS) come una pneumopatia idiopatica a seguito di HSCT. La diagnosi di IPS richiede l’evidenza di una lesione alveolare diffusa senza infezione concomitante, sovraccarico di liquidi iatrogeno, insufficienza cardiaca o renale. L’IPS si verifica sia nei pazienti con HSCT allogenico che autologo e viene ulteriormente classificata in base al sito sospetto di lesione tissutale (Tab. 1). L’incidenza dell’IPS dopo il regime preparatorio mieloablativo è di circa il 3-15%. I fattori di rischio per l’IPS dopo l’HSCT allogenico includono il condizionamento a intensità completa, l’irradiazione totale del corpo, la GvHD, l’età >40 anni e la diagnosi di base di leucemia acuta o sindrome mielodisplastica. La broncoscopia con lavaggio broncoalveolare delle aree interessate è importante per escludere un processo infettivo.

Sindrome da distress respiratorio peri-innesto (PERDS)

La sindrome da distress respiratorio peri-innesto (PERDS) è una forma di lesione polmonare acuta che si verifica in un sottogruppo di pazienti con la sindrome da incisione (ES). Si definisce come insufficienza respiratoria ipossiemica e infiltrati polmonari bilaterali che si verificano al momento del trapianto e non sono completamente spiegati dalla disfunzione cardiaca o dall’infezione. La PERDS è riportata meno frequentemente con l’HSCT allogenico rispetto a quello autologo.

Sebbene i meccanismi esatti rimangano poco chiari, si ipotizza che il ruolo dei granulociti attivati che rilasciano citochine proinfiammatorie come l’interleuchina(IL)-1β, l’IL-2 o l’IL-6 e l’afflusso di neutrofili nel polmone durante il trapianto giochino un ruolo primario. In ambito allogenico, può essere difficile distinguere la PERDS dalla GvHD acuta, a causa della significativa sovrapposizione dei sintomi clinici. Sembra che le cellule staminali, le cellule endoteliali e i tessuti meno danneggiati rilascino più citochine proinfiammatorie al momento del trapianto, facilitando lo sviluppo di questa sindrome.

Gli indizi clinici per la diagnosi includono manifestazioni infiammatorie sistemiche come eruzione cutanea diffusa, diarrea, disfunzione epatica, disfunzione renale, encefalopatia transitoria e altre caratteristiche di perdita capillare come infiltrati polmonari non cardiogeni, ipossia e aumento di peso senza una base eziologica alternativa al trapianto. Il trattamento raccomandato per la PERDS comprende il trattamento immediato con una dose elevata di corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg-1 di metilprednisolone due volte al giorno per 3 giorni), seguito da una rapida riduzione. La risposta è in genere rapida, con un miglioramento dell’ossigenazione nella maggior parte dei pazienti entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. Le misure di supporto comprendono antipiretici, ossigeno, diuretici e intubazione/ventilazione meccanica.

Emorragia alveolare diffusa (DAH)

L’emorragia alveolare diffusa (DAH) è un sottotipo di IPS definito come BAL e può comportare varie manifestazioni come dispnea, tosse non produttiva o emottisi e ipossiemia con o senza febbre. Si osserva anche, tra l’altro, un fluido di reflusso sempre più sanguinolento nei lavaggi seriali, ≥20% di macrofagi carichi di emosiderina o sangue in almeno il 30% delle superfici alveolari. La DAH è caratterizzata da una rapida progressione dell’insufficienza respiratoria ed è considerata un segno di una lesione polmonare sottostante influenzata da molteplici fattori di rischio, piuttosto che una malattia a sé stante.

La terapia rimane empirica e quindi inadeguata, a causa della patogenesi sconosciuta della malattia. I corticosteroidi sistemici sono spesso utilizzati, ma con risultati insoddisfacenti. Le misure di supporto possono anche includere trasfusioni di piastrine, terapie procoagulanti (acido aminocaproico e fattore VIIa ricombinante) e antagonisti delle citochine (etanercept, ciclofosfamide), che sono stati utilizzati in piccoli studi con vari gradi di successo.

Nella maggior parte dei casi, è necessaria la ventilazione meccanica. L’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) è stata utilizzata come terapia di salvataggio nel trattamento delle lesioni polmonari gravi associate alla DAH e ad altre forme di IPS. Tuttavia, a causa degli scarsi tassi di sopravvivenza, l’uso deve essere valutato in base al singolo paziente.

Polmonite criptogenetica organizzante (COP)

La polmonite organizzativa criptogenetica (COP) era conosciuta in passato come bronchiolite obliterante. Si tratta di una sindrome che consiste in sintomi respiratori non specifici (febbre, dispnea e tosse), consolidamento a chiazze sulla diagnostica per immagini e un difetto ventilatorio restrittivo sui test di funzionalità polmonare. La COP è più comune dopo l’HSCT allogenico, dove ha un’incidenza compresa tra l’1 e il 10%. Di solito si verifica tra i 2 e i 15 mesi dopo il trapianto.

I fattori di rischio includono il trapianto di cellule staminali da donna a uomo, l’incompatibilità HLA, la GvHD acuta o cronica e il trapianto di cellule staminali da sangue periferico. I sintomi sono aspecifici e comprendono febbre, respiro corto e tosse. La COP è spesso associata alla GvHD della pelle. I test di funzionalità polmonare hanno dimostrato che il difetto ventilatorio restrittivo, il FEV1, la capacità vitale forzata, la capacità polmonare totale e la DLCO sono significativamente ridotti.

La COP viene trattata con corticosteroidi per un lungo periodo di tempo. I pazienti sono in genere trattati con una dose di prednisone di 0,5-1 mg/kg-1 con una lenta riduzione. Le ricadute sono comuni e possono verificarsi quando gli steroidi vengono ridotti.

Sindrome da bronchiolite-obliterans (BOS)

La BOS è caratterizzata da una limitazione del flusso aereo di nuova insorgenza dopo l’HSCT allogenico. È stata segnalata anche in pazienti con esposizione per inalazione, artrite reumatoide e pazienti che hanno subito un trapianto di polmone. La GvHD cronica (soprattutto cutanea e oculare) è nota per essere associata alla BOS. I sintomi possono includere dispnea da sforzo, tosse o respiro sibilante, anche se molti pazienti sono asintomatici all’inizio del processo patologico. La diagnosi di BOS richiede una PFT e una TAC toracica espiratoria.

Le manifestazioni della malattia si manifestano di solito dopo circa 100 giorni ed entro i primi 2 anni dall’HSCT allogenico. Il decorso clinico è variabile, con alcuni pazienti che mostrano un rapido declino della funzione polmonare, mentre altri mostrano una malattia lentamente progressiva con episodi di esacerbazione. Si raccomanda uno screening della PFT a 100 giorni e a 1 anno dal trapianto o dalla diagnosi iniziale di GvHD cronica, nonché un ulteriore screening della PFT a intervalli di 3 mesi per i primi 2 anni dalla diagnosi iniziale di GvHD cronica.

Il trattamento della BOS è una sfida. I corticosteroidi non sono consigliati a causa degli effetti collaterali. Studi retrospettivi osservazionali hanno dimostrato un miglioramento dello stato clinico e un aumento del FEV1 nei pazienti con BOS trattati con azitromicina. Il Montelukast è stato recentemente studiato nei pazienti che hanno sviluppato la BOS dopo il trapianto di polmone e ha mostrato un rallentamento del declino del FEV1 a 1 anno nello stadio 1 dopo il trapianto di polmone rispetto al placebo. Uno studio ha analizzato l’uso di budesonide/formoterolo per via inalatoria nei pazienti con BOS dopo un TCS allogenico. Lo studio ha mostrato un aumento mediano del FEV1 di 240 ml. L’aumento è stato mantenuto al follow-up di 6 mesi. Tuttavia, nonostante il miglioramento del FEV1, i pazienti non hanno riferito un miglioramento dei sintomi respiratori.

Le misure a sostegno della gestione della BOS dopo l’HSCT comprendono la diagnosi e il trattamento precoce delle infezioni delle vie respiratorie, il trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo e la riabilitazione polmonare.

Importanza crescente

Le complicanze polmonari non infettive stanno diventando sempre più importanti nei pazienti dopo l’HSCT. I criteri diagnostici e la terminologia per questi disturbi rimangono confusi a causa della significativa sovrapposizione tra le entità cliniche e la loro coesistenza con complicazioni infettive, riassumono il dottor Haider e i colleghi. Con l’aumento del numero di HSCT eseguiti, la conoscenza delle complicanze polmonari in seguito a tale procedura diventa sempre più importante. Purtroppo, mancano studi clinici ben progettati per il trattamento di queste malattie, come lamentano gli autori. È quindi necessaria una collaborazione multicentrica per raccogliere dati sui fattori di rischio, sugli approcci diagnostici e sulle strategie di gestione.

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