Possibile un trattamento farmacologico mirato

Le cardiomiopatie ipertrofiche sono caratterizzate da un ispessimento del muscolo cardiaco senza una dilatazione accompagnata. Nel 70% dei casi c’è un’ostruzione del tratto di deflusso ventricolare sinistro, che viene definita cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica (HOCM). Dallo scorso anno, per la prima volta è disponibile un’opzione di terapia farmacologica per l’HOCM che mira alla fisiopatologia.

La maggior parte dei casi di cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è dovuta a un difetto genetico. La diagnosi viene fatta clinicamente (Panoramica 1), dove i risultati di imaging sono indicativi e permettono di escludere le diagnosi differenziali. Oltre all’ECG, si utilizzano in particolare l’ecocardiografia (compreso il Doppler a onde pulsate e il Doppler a onde continue) e la cardio-MRI [1]. I risultati radiografici possono essere normali o presentare caratteristiche non specifiche (ad esempio, cardiomegalia o congestione venosa polmonare). [2] Le diagnosi differenziali importanti della CMI sono riassunte nella Panoramica 2 [1].

L’inibitore della miosina mavacamten

Negli adulti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM) sintomatica, mavacamten (Camzyos®) può essere utilizzato per migliorare la capacità di esercizio e minimizzare i sintomi della malattia [3,4]. Il farmaco orale normalizza la contrattilità, riduce l’ostruzione dinamica nel tratto di deflusso del ventricolo sinistro (LVOT) e migliora le pressioni di riempimento cardiaco e i biomarcatori dello stress cardiaco. Mavacamten riduce l’aumento dei ponti di miosina nel sarcomero del muscolo cardiaco, che sono alla base dell’aumento della contrattilità e anche del peggioramento del rilassamento, ha spiegato il Prof. Stephan Achenbach, MD, Clinica di Cardiologia e Angiologia, Ospedale Universitario di Erlangen [5]. L’approvazione di mavacamten si è basata sui risultati dei due studi di Fase III EXPLORER-HCM e VALOR-HCM.

Studio EXPLORER HCM

In questo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco e multicentrico a gruppi paralleli, è stato dimostrato che il gradiente del tratto di efflusso si riduce in modo significativo, secondo il Prof. Achenbach [5]. Sono stati inclusi 251 pazienti adulti con HOCM di classe NYHA II e III, LVEF ≥55% e un gradiente LVOT di picco ≥50 mmHg a riposo o sotto provocazione al momento della diagnosi di HOCM e un gradiente LVOT sotto manovra di Valsalva ≥30 mmHg al pretest [7]. Le caratteristiche demografiche e legate alla malattia al basale erano equilibrate. L’età media era di 59 anni (85 pazienti avevano ≥65 anni).

I partecipanti allo studio hanno ricevuto o mavacamten alla dose iniziale di 5 mg (n=123) o placebo (n=128) una volta al giorno per un periodo di 30 settimane. La dose è stata regolata regolarmente per ottimizzare la risposta del paziente (riduzione del gradiente LVOT sotto la manovra di Valsalva) e mantenere una LVEF ≥50%. L’assegnazione al trattamento è stata stratificata in base alla classe NYHA (II o III), al trattamento attuale con beta-bloccanti (sì o no) e al tipo di dispositivo utilizzato per misurare l’assorbimento massimo di ossigeno _(pVO2) (tapis roulant o cyclette) al basale. La terapia di base per la CMI è stata somministrata al 96% dei partecipanti nel braccio mavacamten (76% betabloccanti, 20% calcio antagonisti) e all’87% nel braccio placebo (74% betabloccanti, 13% calcio antagonisti). Sono stati esclusi i pazienti che ricevevano una doppia terapia di fondo con beta-bloccanti e calcio antagonisti o disopiramide o ranolazina.

I risultati dello studio EXPLORER-HCM sono stati pubblicati su Lancet [8]. Alla settimana 30, una percentuale maggiore di pazienti trattati con mavacamten rispetto al placebo aveva raggiunto gli endpoint primari e secondari (miglioramento della pVO₂ di ≥1,5 ml/kg/min e un miglioramento della classe NYHA di almeno 1 livello OPPURE un miglioramento della pVO2 di ≥3,0 ml/kg/min e nessun peggioramento della classe NYHA).

I risultati delle analisi a lungo termine di 56 settimane di EXPLORER-HCM sono stati i seguenti [9]:

Mavacamten ha mostrato una riduzione sostenuta del gradiente di picco LVOT a riposo: -34,0 mmHg per il gruppo originale di mavacamten e -33,2 mmHg per il gruppo crossover con placebo.
La percentuale di pazienti con un miglioramento della classe NYHA ≥1 è stata osservata nel 93% dei pazienti del gruppo originale di mavacamten alla settimana 56 e nel 73% dei pazienti del gruppo di crossover con placebo alla settimana 40.
Sul questionario a 23 punti compilato dai pazienti Punteggio di sintesi clinica del Questionario Cardiomiopatia di Kansas City (KCCQ-23 CSS), i punteggi medi per la frequenza dei sintomi, il carico dei sintomi e la limitazione fisica sono migliorati ulteriormente, di 14,1 punti nel gruppo originale di mavacamten (95% CI; 9,9-18,3) e di 11,7 punti nel gruppo crossover con placebo (95% CI; 6,9-16,4).
Mavacamten è stato anche associato a una riduzione sostenuta dei biomarcatori dello stress della parete cardiaca e del danno miocardico, tra cui una riduzione del peptide natriuretico di tipo N-terminale pro B (NT-proBNP) e una riduzione della troponina I cardiaca.
Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza; la sicurezza e l’efficacia erano comparabili in entrambi i gruppi di pazienti.

Dati a lungo termine VALOR-HCM

Lo studio VALOR-HCM ha incluso pazienti affetti da HOCM che presentavano un gradiente LVOT di picco ≥50 mmHg a riposo o sotto provocazione e una LVEF ≥60% durante la terapia farmacologica massima e che erano stati indirizzati o presi attivamente in considerazione per una terapia di riduzione settale negli ultimi 12 mesi [7]. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a mavacamten o placebo una volta al giorno. La dose è stata regolata a intervalli regolari nell’intervallo di dosi da 2,5 mg a 15 mg, per ottimizzare la risposta dei pazienti. I risultati dei dati a lungo termine (56 settimane) dello studio VALOR-HCM sono stati pubblicati su JAMA Cardiology [10]. I risultati più importanti in sintesi [9,10]:

L’8,9% dei pazienti (n=5) nel gruppo originale di mavacamten e il 19,2% (n=10) nel gruppo crossover con placebo hanno optato per la terapia di riduzione del setto (SRT) alla settimana 40 o erano idonei a farlo.
Mavacamten ha mostrato una riduzione sostenuta del gradiente di picco LVOT a riposo: -34,0 mmHg per il gruppo originale di mavacamten e -33,2 mmHg per il gruppo crossover con placebo.
Il miglioramento NYHA di classe ≥1 è stato osservato nel 93% dei pazienti del gruppo originale di mavacamten alla settimana 56 e nel 73% dei pazienti del gruppo di crossover con placebo alla settimana 40.
Sul questionario di 23 punti compilato dai pazienti Punteggio di sintesi clinica del Questionario Cardiomiopatia di Kansas City (KCCQ-23 CSS), i punteggi medi per la frequenza dei sintomi, il carico dei sintomi e la limitazione fisica sono migliorati ulteriormente, ossia di 14,1 punti nel gruppo originale di mavacamten (95% CI; 9,9-18,3) e di 11,7 punti nel gruppo crossover con placebo (95% CI; 6,9-16,4).

Inoltre, mavacamten è stato associato a una riduzione sostenuta dei biomarcatori dello stress della parete cardiaca e del danno miocardico, compresa una riduzione dell’NT-proBNP di -376 ng/L nel gruppo originale di mavacamten e di -423 ng/L nel gruppo crossover con placebo, e una riduzione della troponina cardiaca I di -7,0 ng/L nel gruppo originale di mavacamten e di -6,2 ng/L nel gruppo crossover con placebo. Anche nello studio VALOR-HCM non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza; la sicurezza e l’efficacia erano comparabili in entrambi i gruppi di pazienti. Gli effetti avversi più comuni del mavacamten includono vertigini e insufficienza cardiaca [6].

Congresso: Aggiornamento DGK Cardio

Letteratura:

“Cardiomiopatia”, https://flexikon.doccheck.com/de/Hypertrophe_Kardiomyopathie,(ultimo accesso 05/04/2024)
“Cardiomiopatia ipertrofica”, www.msdmanuals.com/de/profi/herz-kreislauf-krankheiten/kardiomyopathien/hypertrophe-kardiomyopathie,(ultimo accesso 05/04/2024)
Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 05.04.2024)
Swissmedic: Sintesi pubblica, www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/ueber-uns/publikationen/public-summary-swiss-par/public-summary-swiss-par-camzyos.html,(ultimo accesso 05.04.2024)
“Cardiomiopatie, malattie da accumulo e miocardite”, Prof. Dr. Stephan Achenbach, 19° Seminario di aggiornamento in cardiologia DGK, 23-24 febbraio 2024, Mainz/ Livestream.
PharmaWiki: Mavacamten, www.pharmawiki.ch,(ultimo accesso 05.04.2024)
Agenzia Europea dei Medicinali (EMA),
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230626159388/anx_159388_de.pdf,(letzter Abruf 05.04.2024)
Olivotto I, et al: sperimentatori dello studio EXPLORER-HCM. Mavacamten per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica (EXPLORER-HCM): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2020; 396(10253): 759-769.
“I dati di follow-up a lungo termine di due studi di Fase 3 su CAMZYOS® (mavacamten) dimostrano una risposta consistente e duratura nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) sintomatica”, Bristol Myers Squibb, 28.08.2023.
Desai MY, et al: Inibizione della miosina nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sottoposti a terapia di riduzione settale. J Am Coll Cardiol 2022; 80(2): 95-108.