Potenziale non sfruttato nelle fasi iniziali della malattia

Nell’ultimo decennio, l’immunoterapia con inibitori del checkpoint si è affermata nel trattamento di molte malattie oncologiche. Soprattutto nella malattia tumorale avanzata, ipilimumab, nivolumab e co. svolgono oggi un ruolo significativo. In una conferenza stampa virtuale, gli esperti hanno esaminato la storia di successo fino ad oggi e hanno discusso il potenziale degli inibitori del checkpoint nelle fasi iniziali della malattia.

Soprattutto nel melanoma maligno e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), gli inibitori del checkpoint sono diventati una parte indispensabile del trattamento. Tuttavia, nell’ultimo decennio sono stati compiuti progressi significativi anche in altre entità, grazie all’uso di questi immunoterapici. Come confermano i dati recenti presentati al congresso ESMO(European Society for Medical Oncology), gli inibitori del checkpoint sono in grado di prolungare la sopravvivenza a lungo termine negli stadi avanzati della malattia, tra cui il carcinoma a cellule renali e il mesotelioma pleurico maligno. Sono successe molte cose dalla prima approvazione di un composto mirato al CTLA4 nel 2011. Non solo i pazienti con NSCLC e melanoma maligno beneficiano oggi di nuovi standard terapeutici basati su sostanze dirette contro PD1, PD-L1 e CTLA4.

Tuttavia, il suo uso nelle fasi più precoci e non metastatiche della malattia è ancora molto più limitato. Questo potrebbe presto cambiare, alla luce degli attuali sviluppi del concetto di malattia e dei primi promettenti dati di studio. Ad esempio, la somministrazione adiuvante di nivolumab nel carcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea sembra ridurre significativamente il tasso di recidiva – una scoperta che ha già portato all’approvazione svizzera di OPTIVO® in questa indicazione. L’uso precoce degli inibitori del checkpoint è promettente grazie al loro meccanismo d’azione. Il sistema immunitario può quindi essere attivato contro il tumore, purché sia il più funzionale possibile e non sia ancora stato modificato dalla malattia o da altre terapie. L’immunoterapia in fase adiuvante, neoadiuvante o perioperatoria offre anche l’opportunità di colpire finché il carico tumorale è basso – e la possibilità di una cura di successo è di conseguenza più elevata. Finché non sarà chiarita l’applicazione ottimale dei vari inibitori del checkpoint nelle diverse entità tumorali, probabilmente passeranno altri decenni. Ma le basi sono state gettate e i pazienti stanno già beneficiando della somministrazione sempre più precoce di inibitori del checkpoint.   

Inibitori del checkpoint negli stadi avanzati della malattia: nuovi dati a lungo termine

Al Congresso ESMO 2021 sono stati presentati nuovi dati a lungo termine sull’immunoterapia duale con ipilimumab più nivolumab nel carcinoma a cellule renali avanzato e nel mesotelioma pleurico maligno. Questi sottolineano il vantaggio degli inibitori del checkpoint in entrambe le indicazioni e rappresentano un ulteriore tassello del puzzle nella ricerca della classe di farmaci; le relative approvazioni sono già state ottenute.

Dopo cinque anni di follow-up, lo studio di fase III CheckMate-214 ha dimostrato un beneficio sostenuto di nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib nel carcinoma a cellule renali avanzato di prima linea (tab. 1). In particolare, i pazienti con rischio basso e intermedio beneficiano dell’immunoterapia, con un effetto positivo osservato in tutti i sottogruppi. Cinque anni è il periodo di follow-up più lungo di uno studio di fase III che utilizza una combinazione di inibitori del checkpoint. Con una sopravvivenza globale mediana (mOS) di quasi 56 mesi nel gruppo di intervento, è stata riportata la più lunga sopravvivenza globale mai osservata in uno studio di fase III nel carcinoma a cellule renali avanzato. Inoltre, dopo cinque anni, il 31% dei pazienti in terapia combinata con ipilimumab e nivolumab è ancora senza progressione. Si tratta di chiari progressi nel trattamento di una malattia difficile da trattare e prognosticamente sfavorevole.

Il mesotelioma pleurico maligno rappresenta anche un quadro clinico prognostico estremamente sfavorevole, con opzioni terapeutiche finora limitate. I dati a 3 anni dello studio CheckMate-743 dimostrano ora che la sopravvivenza può essere prolungata in modo sostenibile con l’uso di ipilimumab più nivolumab (tab. 2) . La doppia immunoterapia è stata confrontata nello studio di fase III con la chemioterapia standard (cisplatino/carboplatino più pemetrexed) in prima linea. È incoraggiante che si stiano conducendo studi su larga scala anche nelle entità rare – perché anche gli inibitori del checkpoint hanno un potenziale in questo caso, che deve ancora essere ulteriormente caratterizzato.

Concentrarsi sulle fasi iniziali della malattia: un potenziale non sfruttato?

Mentre l’immunoterapia per i tumori avanzati è ora considerata lo standard di cura in molti luoghi, il suo uso nelle fasi iniziali è stato meno studiato – ed è quindi più controverso. In termini di controllo ottimale della malattia, è importante considerare attentamente l’uso degli inibitori del checkpoint anche nel contesto adiuvante, neoadiuvante e perioperatorio. Sebbene siano disponibili alcuni risultati di studi incoraggianti (Tab. 3), mancano dati a lungo termine e studi sul trattamento di prima linea.

Esiste anche una notevole necessità non soddisfatta di sviluppare nuove terapie per i tumori meno avanzati. Il rischio di recidiva è spesso elevato anche dopo una resezione completa. Ad esempio, questo valore raggiunge l’85% per il melanoma maligno, circa il 70% per il carcinoma epatocellulare e fino al 50% per il carcinoma della vescica muscolo-invasivo. L’uso di agenti immunoterapeutici per ridurre questo rischio di recidiva ha senso dal punto di vista scientifico ed è attualmente oggetto di studio in molte entità. D’altra parte, bisogna sempre considerare la tossicità aggiuntiva, che tende ad essere maggiore con un sistema immunitario intatto – così come l’efficacia.

Per valutare l’attuale percezione e l’attuazione pratica delle terapie con inibitori del checkpoint nella malattia in fase iniziale, Kald Abdallah, MD, Direttore dell’Oncologia Medica di Bristol Myers Squibb, ha presentato un recente sondaggio. Sono state valutate le risposte di 256 oncologi, chirurghi e altri medici specializzati di cinque Paesi. I risultati indicano una crescente importanza dell’immunoterapia anche nel contesto neoadiuvante, adiuvante e perioperatorio. Attualmente, l’applicazione avviene spesso nel contesto degli studi, il che indica una dinamica pronunciata nel campo. Tuttavia, le chemioterapie sono ancora utilizzate molto più frequentemente secondo lo standard precedente. I medici hanno indicato la sopravvivenza a lungo termine, la prevenzione delle recidive e la qualità della vita – in ordine decrescente – come i fattori più importanti che contribuiscono alle decisioni sul trattamento. Nel complesso, circa il 90% degli intervistati ha mostrato molto entusiasmo per l’uso degli inibitori del checkpoint nelle fasi iniziali della malattia. Il potenziale maggiore è stato stimato per il cancro al polmone, il melanoma e il cancro alla vescica.

La conclusione è che ipilimumab, nivolumab e co. rappresentano un importante campo di ricerca nelle fasi sempre più precoci di varie malattie oncologiche. Nei prossimi anni, con l’attuale intenso impegno di ricerca, probabilmente arriveranno ancora alcune approvazioni. È importante identificare i pazienti che beneficeranno della somministrazione adiuvante, neoadiuvante o perioperatoria – e non dimenticare quelli con tumori rari.

Fonte: Evento mediatico Bristol Myers Squibb ESMO 2021: Qual è il potenziale dell’immunoterapia per essere all’altezza della promessa di sopravvivenza a lungo termine negli stadi più precoci del cancro? 20.09.2021, implementazione virtuale.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(5): 40-41