Con la crescente applicazione clinica delle cellule CAR-T, gli aspetti pratici della terapia sono una questione sempre più importante. Quali pazienti dovrebbero ricevere il trattamento con cellule CAR-T al di fuori degli studi clinici? Qual è il modo ottimale per gestire gli effetti collaterali? E come si può massimizzare l’efficacia della terapia? Queste e altre domande sono state discusse dagli esperti al congresso di quest’anno dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA).
Due prodotti a base di cellule CAR-T, axicaptagen ciloleucel e tisagenlecleucel, sono attualmente approvati in Svizzera e tre sono già sul mercato negli Stati Uniti. Recentemente, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il lisocaptagen maraleucel nel febbraio 2021. E altri prodotti sono oggetto di una ricerca diligente, gli studi clinici sono in pieno svolgimento. Non c’è da stupirsi che sorgano sempre più spesso varie domande sull’attuazione pratica delle terapie cellulari CAR-T.
Selezione del paziente: una passeggiata sul filo del rasoio
Le diverse caratteristiche del paziente e della malattia giocano un ruolo importante nella selezione dei candidati adatti. La selezione è il primo passo critico per il successo della terapia. È importante escludere i pazienti con scarse probabilità di successo o con un rischio troppo elevato di tossicità. Eppure, la terapia non dovrebbe essere negata a chi potrebbe trarne beneficio. Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), per esempio, ci sono anche alcuni candidati tra i pazienti non trapiantabili che sono adatti al trattamento con cellule CAR-T nella terza linea di terapia – nonostante l’età più avanzata e il maggior numero di comorbidità in questo gruppo di pazienti. I dati attuali mostrano che gli esiti nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono paragonabili a quelli dei pazienti più giovani. A parte una neurotossicità leggermente maggiore, finora non sono stati dimostrati effetti negativi di un’età più elevata del paziente.
A differenza dell’età, il performance status sembra avere un impatto significativo sulle possibilità di successo del trattamento con le cellule CAR-T. Gli esperti del Congresso EHA sono stati d’accordo su questo. Poiché il basso livello di performance si è dimostrato costantemente un prerequisito sfavorevole per la terapia, le cellule CAR-T non devono essere utilizzate nei pazienti con uno stato ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥3. Per la maggior parte degli studi clinici, il prerequisito è uno stato ECOG di 0-1. E anche nel contesto commerciale, esistono linee guida diverse nei vari Paesi.
C’è ancora molta incertezza sul ruolo delle comorbidità nella selezione dei pazienti. Nel complesso, tuttavia, le terapie cellulari CAR-T sono meglio tollerate rispetto ai trapianti di cellule staminali e quindi comportano minori esigenze per le funzioni degli organi, come cuore, polmoni e reni. Secondo le conoscenze attuali, le comorbidità giocano solo un ruolo minore nel rischio di effetti collaterali. Almeno le malattie secondarie da lievi a moderate non sono un problema per una terapia con cellule CAR-T e non devono essere valutate come criterio di esclusione. Per alcuni pazienti che non sono adatti al trapianto a causa delle loro comorbidità, le cellule CAR-T rappresentano quindi una nuova opzione potenzialmente curativa.
Oltre alle caratteristiche del paziente – in particolare il punteggio di performance – che devono essere prese in considerazione nella selezione dei candidati idonei, anche vari aspetti della malattia giocano un ruolo nella selezione dei pazienti per le terapie con cellule CAR-T. In particolare, un’elevata attività proliferativa, un volume tumorale elevato, segni di un ambiente tumorale pro-infiammatorio e il coinvolgimento del SNC sono considerati fattori sfavorevoli. (Box). La riduzione del carico tumorale prima dell’inizio della terapia con cellule CAR-T – il cosiddetto bridging – è un argomento importante a questo proposito, sul quale probabilmente potremo aspettarci altre notizie in futuro.
Effetti collaterali: Azione o reazione?
Lo spettro degli effetti collaterali delle cellule CAR-T è caratterizzato dalla sindrome da rilascio di citochine (CRS), una reazione infiammatoria sistemica, e dalla neurotossicità (Tab. 1) [1]. Mentre la CRS si verifica classicamente nei primi giorni di trattamento, i danni ai nervi si verificano solitamente nelle fasi successive della terapia. Le complicazioni che sono state studiate in modo meno dettagliato fino ad oggi includono la sindrome da lisi tumorale e le citopenie. Questi ultimi sono stati piuttosto sottovalutati finora, ma spesso si sono rivelati problematici nella pratica clinica quotidiana. A seconda di il prodotto, il profilo degli effetti collaterali è leggermente diverso.
Inoltre, i pazienti con un carico tumorale maggiore presentano in genere un rischio maggiore di tossicità. I danni ai nervi sono più comuni nei pazienti anziani. Conoscendo questi fattori di rischio, è possibile la stratificazione del rischio e quindi l’adozione di misure tempestive. Si tratta, tra l’altro, della prenotazione di posti nel reparto di terapia intensiva e della somministrazione profilattica di tocilizumab o steroidi.
La profilassi farmacologica della CRS e della neurotossicità non è priva di controversie. Ad esempio, alcuni studi dimostrano che, sebbene gli effetti collaterali possano essere mitigati, l’effetto sul controllo della malattia non è insignificante. Pertanto, secondo Pere Barba dell’Ospedale Vall d’Hebron di Barcellona, ogni caso deve essere valutato individualmente per quanto riguarda l’utilità della profilassi. Ad esempio, sconsiglia la profilassi con tocilizumab per lisocaptagen maraleucel a causa del basso rischio di CRS. In generale, oggi le tossicità vengono trattate in modo sempre più aggressivo. Mentre in passato la terapia specifica veniva solitamente effettuata solo in caso di reazioni avverse ai farmaci di quasi terzo grado, oggi vengono trattate tutte le tossicità di grado 2, cioè di entità moderata. Nella CRS, si utilizza in particolare il tocilizumab; nella neurotossicità, gli steroidi assumono il ruolo più importante nel trattamento. L’effetto di questo uso precoce di steroidi sull’efficacia della terapia con cellule CAR T è un argomento molto dibattuto. Inoltre, non bisogna trascurare l’aumento del rischio di infezione. In questa tensione, l’approccio migliore, secondo Barba, è quello di trattare in modo aggressivo all’inizio, ma di interrompere gli steroidi il prima possibile. Purtroppo, alcuni pazienti sperimentano un nuovo episodio di neurotossicità, la cosiddetta “seconda ondata”, durante l’astinenza.
In futuro, il prodotto potrebbe essere modificato per migliorare la gestione degli effetti collaterali; gli studi corrispondenti sono in corso. Se si verificano tossicità gravi, le cellule CAR-T potrebbero essere “spente” utilizzando, ad esempio, degli anticorpi. Resta da vedere se questo approccio può prevenire le conseguenze gravi della terapia. Gli esperti del Congresso EHA erano piuttosto scettici al riguardo. Il danno è quindi spesso già impostato, la cascata infiammatoria è innescata.
Prima dell’infusione: ottimizzare le condizioni
Prima di poter infondere le cellule CAR-T, sono in programma fasi importanti con terapie ponte per ridurre il carico tumorale, leucaferesi e linfodeplezione, che possono avere un impatto significativo sul successo del trattamento. Per quanto riguarda la strategia ottimale per il controllo della malattia prima della terapia con cellule CAR-T, attualmente c’è ancora molta incertezza; la situazione dei dati è insufficiente. Sembra chiaro che la terapia ponte è necessaria per la maggior parte dei pazienti, poiché un carico di malattia elevato comporta indiscutibilmente un esito peggiore e un maggior rischio di tossicità. Gli esperti del congresso EHA hanno concordato sul fatto che la progressione della malattia deve essere evitata se possibile, anche se ciò comporta una chemioterapia ad alto dosaggio. In uno studio retrospettivo che ha messo a confronto diverse procedure ponte per quanto riguarda la sopravvivenza globale e libera da progressione dei pazienti con DLBCL, la radioterapia ha ottenuto i risultati migliori [2]. Tuttavia, questa analisi comprendeva solo cento pazienti ed era di natura retrospettiva.
Per garantire la diffusione, il mantenimento e la funzione più efficienti delle cellule CAR-T, le cellule immunitarie citotossiche endogene e le cellule immunosoppressive vengono eliminate nella cosiddetta “linfodeplezione”. Tra le altre cose, vengono rilasciate citochine endogene che promuovono la proliferazione delle cellule T. Nelle sperimentazioni, di solito viene utilizzata una combinazione di fludarabina e ciclofosfamide, che viene somministrata nell’arco di tre giorni. In alternativa, c’è la possibilità di utilizzare la bendamustina. Un punto di discussione è la questione se la chemioterapia linfodepurante debba essere somministrata anche a quei pazienti che – ad esempio dopo un trapianto di cellule staminali – presentano già una linfopenia. Questo dovrebbe diventare più chiaro con l’aumento dell’uso delle cellule CAR-T, così come la domanda se siano possibili regimi migliori per la linfodeplezione.
Il tempismo è il fattore decisivo per ottenere le cellule T del paziente tramite leucaferesi. In particolare, la raccolta deve avvenire a una distanza sufficiente dalla chemioterapia a ponte. Questo è di estrema importanza per la qualità del prodotto. Come regola generale: due settimane di intervallo dalla chemioterapia, da tre giorni a una settimana di intervallo dalla somministrazione di steroidi. Tuttavia, non solo la tempistica della fase di pre-trattamento è di grande importanza per il successo della terapia con cellule CAR-T, ma anche la sua durata complessiva. Attualmente, ci vogliono circa due mesi dal contatto iniziale all’infusione delle cellule CAR-T – un tempo troppo lungo, considerando che la malattia progredisce durante questo periodo. Ad esempio, uno studio pubblicato di recente mostra che su 108 pazienti inizialmente idonei alla terapia con cellule CAR T, solo 52 hanno poi ricevuto il prodotto [3]. Anche se c’è una tendenza evidente a ridurre i tempi di attesa, c’è ancora un margine di miglioramento. L’aumento della domanda pone requisiti sempre più elevati alle infrastrutture e alle condutture, che devono essere costruite in molti luoghi. Questi requisiti possono essere soddisfatti solo attraverso una cooperazione efficiente tra cliniche, centri e industria.
Fonte: Sessione di esperti/tavola rotonda “Come aiutare al meglio i pazienti ad avere successo con le terapie a base di cellule CAR T?” al Congresso EHA virtualmente condotto, 11.06.2021, Claire Roddie, Londra, Regno Unito e Pere Barba, Barcellona, Spagna.
Letteratura:
- Yáñez L, Sánchez-Escamilla M, Perales MA: Tossicità delle cellule T CAR: gestione attuale e direzioni future. Emisfero. 2019; 3(2): e186.
- Pinnix CC, et al: Terapia ponte prima del ciloleucel axicabtagene per il linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario. Blood Adv. 2020; 4(13): 2871-2883.
- Carpio C, et al.: Processo di selezione e cause di non eleggibilità alla terapia con cellule CD19 CAR-T in pazienti con linfoma non-Hodgkin aggressivo recidivato/refrattario in un centro europeo. Leucemia Linfoma. 2021: 1-4.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(4): 26-27 (pubblicato il 20.9.21, prima della stampa).
