Circa 15.600 persone provenienti da 134 Paesi hanno partecipato alla 51esima Conferenza Europea sul Diabete a Stoccolma (riunione annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete). I risultati dello studio EMPA-REG con empagliflozin, che per la prima volta hanno mostrato un’influenza positiva di un farmaco antidiabetico sulla mortalità cardiovascolare, hanno fatto scalpore. Riportiamo anche gli studi sulla fragilità nei diabetici, sul rapporto tra nefro- e retinopatia e sulla carenza di vitamina B12 come conseguenza del trattamento con metformina.
Lo studio di esito EMPA-REG con empagliflozin (Jardiance®), un inibitore SGLT-2, mirava a dimostrare gli effetti cardiovascolari del farmaco nei diabetici di tipo 2 ad alto rischio di malattia cardiovascolare [1]. Un totale di 7020 pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: Il Gruppo 1 ha ricevuto 10 mg di empagliflozin in aggiunta al trattamento standard (farmaci antidiabetici e farmaci per ridurre il rischio cardiovascolare, compresi gli antipertensivi e le statine), il Gruppo 2 ha ricevuto 25 mg di empagliflozin in aggiunta al trattamento standard e il Gruppo 3 ha ricevuto placebo in aggiunta al trattamento standard. L’endpoint primario consisteva nella morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale.
L’endpoint è stato ridotto nei dati raggruppati dei due gruppi verum, del 14% rispetto al placebo (10,5% vs. 12,1%). La mortalità cardiovascolare è stata significativamente ridotta del 38% (3,7% vs. 5%) nel gruppo di pazienti trattati con l’inibitore SGLT-2, così come la mortalità per tutte le cause del 32% (5,7% vs. 8%). EMPA-REG-Outcome è quindi il primo studio a mostrare un’influenza positiva di un farmaco antidiabetico sulla mortalità.
Rischio di mortalità nei diabetici di tipo 2 fragili
In uno studio olandese, gli autori hanno analizzato la relazione tra il grado di fragilità, l’HbA1c e la mortalità [2]. Lo studio prospettico osservazionale ha coinvolto 858 diabetici di tipo 2 di età superiore ai 60 anni, che sono stati trattati da fornitori di cure primarie nei loro studi. La fragilità è stata definita come un punteggio inferiore a 80 nella scala delle “abilità fisiche” del questionario RAND-36. Il follow-up mediano è stato di 14 anni. Nell’analisi sono stati inclusi fattori come l’età, il sesso, il BMI, la durata del diabete e i fattori di rischio cardiovascolare.
L’età media della popolazione in studio era di 72 anni. Il 73% dei pazienti è stato classificato come fragile; tra questi, alti livelli di HbA1c hanno aumentato la mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause (hazard ratio 1,19 e 1,11, rispettivamente). Non è stata osservata alcuna associazione di questo tipo nei partecipanti allo studio non fragili. Tuttavia, la maggior parte di queste differenze è scomparsa quando sono stati analizzati solo i dati dei pazienti che avevano il diabete di tipo 2 da più di cinque anni. Gli autori concludono che, sebbene l’HbA1c elevata aumenti la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare nei pazienti fragili, l’impatto è molto ridotto rispetto agli individui non fragili. Più importante della fragilità sembra essere la durata del diabete.
Protezione contro la retinopatia, ma non contro la nefropatia.
I diabetici di tipo 1 con nefropatia (DN) spesso sviluppano anche la retinopatia (DR), ma i diabetici con retinopatia spesso non hanno la nefropatia. Questo fatto suggerisce che ci sono cause diverse – e fattori protettivi diversi – per le due malattie. In uno studio statunitense di Boston, sono state analizzate le correlazioni corrispondenti [3]. Nella coorte, i diabetici di tipo 1 sono stati divisi in quattro gruppi:
- Con DN e DR (+DN/+DR, n=63)
- Con DN ma senza DR (+DN/-DR, n=30)
- Senza DN, ma con DR (-DN/+DR, n=345)
- Senza DN e senza DR (-DN/-DR, n=326).
Nel gruppo +DN/-DR, il tasso di malattie cardiovascolari è stato sorprendentemente più basso del previsto (34,5%) rispetto ai tassi degli altri gruppi (+DN/+DR: 71,0%, -DN/+PDR: 43,8%, -DN/-DR: 29,3%). Anche il tasso di pazienti in cui è stato possibile rilevare il C-peptide è stato più alto nel gruppo +DN/-DR (56,7%, negli altri gruppi 30-35%).
Il rilascio del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) da parte dei fibroblasti in seguito alla stimolazione con insulina e ipossia è stato due volte superiore nel gruppo +DN/-DR rispetto al gruppo +DN/+DR, e la risposta del VEGF è stata più forte nel gruppo -DN/-DR (la risposta del VEGF alla stimolazione è stata inversamente proporzionale alla prevalenza della malattia cardiovascolare in tutti e quattro i gruppi).
La conclusione degli autori: In questa coorte, i pazienti con nefropatia diabetica ma senza retinopatia avevano una minore prevalenza di malattie cardiovascolari, una migliore funzione delle beta-cellule e una maggiore risposta del VEGF rispetto a quelli con nefropatia e retinopatia. Ciò indica che probabilmente esistono fattori che proteggono contemporaneamente dalla malattia cardiovascolare e dalla retinopatia diabetica.
Trattamento con metformina, carenza di vitamina B12 e neuropatia
La metformina abbassa i livelli sierici di vitamina B12 e aumenta i livelli di acido metilmalonico (MMA), un biomarcatore di carenza di vitamina B12. Tuttavia, la rilevanza clinica della carenza di vitamina B12 associata alla metformina è controversa, perché finora mancano dati sull’esito clinico. Le attuali linee guida menzionano la carenza di vitamina B12 come svantaggio della terapia con metformina, ma non ci sono raccomandazioni sulla diagnosi e sulla prevenzione di tale carenza. Uno studio olandese ha quindi analizzato se un aumento di MMA fosse associato all’insorgenza o al peggioramento della neuropatia [4]. 390 diabetici di tipo 2 trattati con insulina hanno ricevuto in aggiunta 850 mg di metformina o placebo fino a tre volte al giorno per 52 mesi. Sono state analizzate le correlazioni tra le variazioni di HBA1c, il valore MMA e il punteggio Valk (punteggio per la diagnosi di neuropatia).
La metformina ha aumentato i livelli di MMA rispetto al placebo. Alla fine dei 52 mesi, non c’era alcuna differenza nel punteggio della neuropatia tra i gruppi metformina e placebo. Tuttavia, ciò è stato attribuito alla maggiore riduzione dell’HbA1c nel gruppo metformina, poiché la neuropatia è peggiorata anche nel gruppo con aumento di MMA. Per gli autori, questi risultati indicano che la carenza di vitamina B12 innescata dal trattamento con metformina può essere clinicamente rilevante. Il controllo dei livelli di vitamina B12 e – se possibile – di MMA deve essere preso in considerazione nei pazienti trattati con metformina.
Fonte: 51° Meeting annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD), 14-18 settembre 2015, Stoccolma.
Letteratura:
- Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
- Hartog LC, et al: La fragilità e il rapporto tra HbA1c e mortalità nei pazienti anziani con diabete di tipo 2. EASD 2015, paragrafo 225.
- Hillary KA, et al: Protezione dalla retinopatia diabetica, ma non dalla nefropatia. EASD 2015, paragrafo 228.
- Out M, et al: Metformina, acido metilmalonico e rischio di neuropatia: uno studio randomizzato controllato con placebo. EASD 2015, paragrafo 220.
CARDIOVASC 2015; 14(6): 30-31
