Profilassi della recidiva per la malattia renale

I pazienti con calcoli renali devono essere suddivisi in un gruppo a basso e ad alto rischio per quanto riguarda il tasso di recidiva. La chiarificazione di base e l’analisi della pietra servono come base. I pazienti ad alto rischio devono ricevere un chiarimento metabolico esteso e un trattamento specifico.

I calcoli renali sono frequenti e possono essere associati a una morbilità significativa [1]. La rimozione ripetuta dei calcoli urologici non riduce l’alto tasso di recidiva. Tuttavia, il numero di recidive può essere ridotto con misure conservative [2]. Pertanto, è necessaria una valutazione del rischio di recidiva e, se il rischio è significativo, un’adeguata profilassi della recidiva (metafilassi). Bisogna distinguere tra pazienti a basso rischio e ad alto rischio. Le fasi di valutazione di base nel nostro centro si basano essenzialmente sulle linee guida dell’Associazione Europea di Urologia (EAU) [3]. Con la conoscenza della composizione della pietra e un work-up di base, i pazienti possono di solito essere assegnati a una delle due categorie di rischio. La successiva metafilassi consiste in misure nutrizionali da un lato, ma può anche includere un trattamento farmacologico. Con questo articolo, vorremmo trasmettere al fornitore di cure primarie gli aspetti essenziali che devono essere presi in considerazione.

Epidemiologia e tassi di recidiva

La calcolosi renale è altamente diffusa nel mondo occidentale e non solo, con un netto aumento dei tassi di incidenza [1,4]. I tassi di recidiva sono generalmente elevati, ma variano molto. Entro dieci anni dal primo episodio, quasi il 30% dei pazienti con un calcolo di ossalato di calcio presenta una recidiva, mentre ciò avviene addirittura nel 70% dei calcoli di brushite (idrogenofosfato di calcio). Tuttavia, alcuni pazienti sperimentano un solo evento lapideo nella loro vita. Dopo una ricaduta, il rischio di ulteriori eventi aumenta in modo significativo. Nel caso della cistinuria non trattata, il rischio di recidiva è dell’85% e si ipotizzano alti tassi di recidiva anche per i calcoli di acido urico e infettivi [5].

Classificazione del rischio: analisi delle pietre e chiarimenti di base

L’analisi delle pietre e un semplice work-up di base permettono nella maggior parte dei casi di classificare i pazienti in un gruppo a basso o ad alto rischio per quanto riguarda la probabilità di recidiva. Nonostante il rischio generalmente elevato di recidiva, in questo caso c’è una notevole variazione e non tutti i pazienti hanno bisogno di un work-up metabolico esteso con uno specialista o di un trattamento specifico. Per molti pazienti, le misure di metafilassi generale sono sufficienti. Pertanto, i pazienti con un rischio particolarmente elevato di recidiva e quelli che richiedono una terapia specifica devono essere filtrati durante il work-up iniziale. I fattori di rischio che portano all’assegnazione al gruppo ad alto rischio sono elencati nella panoramica 1. La composizione della pietra e la gravità della malattia sono essenziali.

Analisi della pietra

Se presente, è necessario analizzare un calcolo renale per verificarne l’esatta composizione. Queste informazioni preziose possono indicare l’eziologia e influenzano in modo significativo la classificazione del rischio e le raccomandazioni di metafilassi. Ai pazienti viene quindi consigliato di urinare attraverso un colino durante le coliche, per raccogliere le concrezioni in uscita. I concrementi recuperati dall’urologo devono essere esaminati anche in laboratorio. Occasionalmente, i pazienti hanno conservato a casa i calcoli degli episodi precedenti. Questi possono anche essere inviati per l’analisi in un secondo momento senza problemi. La diffrazione dei raggi X e la spettrometria a infrarossi sono i metodi analitici preferiti. Gli esami chimici a umido, invece, sono obsoleti [6].

Se non c’è un concremento da analizzare, un esame al microscopio del sedimento dell’urina può dare un’indicazione della composizione del calcolo. Alcuni cristalli, come quelli di cistina, hanno una morfologia caratteristica. Pertanto, nella cistinuria, ad esempio, il sedimento può essere diagnostico (Fig. 1). Inoltre, il comportamento nei confronti dei raggi X può dare indicazioni indirette sulla composizione della pietra e servire per la classificazione. Mentre i calcoli contenenti calcio (ossalato di calcio e fosfati) sono radiopachi, i calcoli di acido urico, ad esempio, sono permeabili ai raggi X. Nel caso di concrezioni più grandi, una misurazione tomografica della densità o procedure speciali possono fornire indizi sul tipo di pietra [7–9]. È importante notare che il sedimento urinario e la diagnostica per immagini di solito non sostituiscono l’analisi diretta dei calcoli. Se questo non è presente, la valutazione del rischio di recidiva è limitata alla presenza di altri fattori di rischio.

I calcoli renali possono essere costituiti da uno o più componenti. L’ossalato di calcio è di gran lunga il componente più comune, sia nei calcoli misti che da solo. Il fosfato di calcio, l’acido urico e la struvite sono i componenti più comuni, mentre la cistina e altri sono meno comuni [10,11].

La classificazione dei calcoli renali può basarsi non solo sulla loro composizione chimica, ma anche sulla loro eziologia. Alcuni tipi di calcoli sono associati a infezioni dei reni o delle vie urinarie (fosfato di magnesio e ammonio, apatite carbonata, calcoli di urato di ammonio), i cosiddetti calcoli infettivi. Altri calcoli (ad esempio, ossalato di calcio, idrogenofosfato di calcio, calcoli di acido urico) si verificano indipendentemente. Ecco perché si chiamano “calcoli non infettivi”. Bisogna distinguere i calcoli che hanno chiaramente una causa genetica (ad esempio, i calcoli di cistina, xantina, 2,8-diidrossiadenina). Quanto più precoce è la comparsa, con un’anamnesi familiare positiva e quanto più grave è il fenotipo, tanto più è probabile che si debbano prendere in considerazione cause genetiche, che richiedono chiarimenti e trattamenti differenziati. I farmaci possono anche essere litogeni (cristallizzazione diretta o modificando la composizione dell’urina).

Chiarimenti di base

Anamnesi, esame clinico e diagnostica per immagini: con un’anamnesi accurata, si può chiedere di conoscere molti dei fattori di rischio elencati nella panoramica 1. Occorre prestare particolare attenzione ai precedenti eventi litici, all’età della prima manifestazione, alle coliche precedenti e agli interventi urologici. Le infezioni delle vie urinarie e le pielonefriti, i disturbi gastrointestinali (come la diarrea cronica, la pancreatite, le ulcere gastriche) e le malattie gottose devono essere oggetto di indagini specifiche. Oltre all’anamnesi familiare e farmacologica (comprese le sostanze mediche alternative, i preparati vitaminici), occorre chiarire lo stile di vita, le abitudini alimentari e gli interventi precedenti (in particolare gli interventi bariatrici o altri interventi addominali).

La diagnostica per immagini viene solitamente eseguita nel caso di un episodio acuto di calcolosi urinaria o per il follow-up/bilanciamento dei calcoli. I due metodi più importanti sono gli ultrasuoni e la cosiddetta tomografia computerizzata a spirale “a basso dosaggio”. Oltre alle informazioni che hanno un impatto sul trattamento della calcolosi urologica, come le dimensioni del calcolo, la localizzazione e il carico del calcolo, è possibile trovare e diagnosticare anche le anomalie anatomiche. Dopo il trattamento urologico, la diagnostica per immagini viene utilizzata per determinare l’assenza di calcoli o la presenza di concrezioni residue e per monitorare il loro progresso. Considerazioni come l’esposizione alle radiazioni, l’esperienza dell’esaminatore, la sensibilità, la specificità, la disponibilità e il costo giocano tutte un ruolo nella selezione del metodo. Nella diagnostica acuta, l’ecografia (con minore esposizione alle radiazioni) ha ancora un posto [12].

Laboratorio: il chiarimento di base dovrebbe includere le seguenti determinazioni nell’esame di laboratorio e dovrebbe essere effettuato in tutti i pazienti con calcoli renali:
Urine: strisce di analisi delle urine con leucociti, emoglobina, nitriti, pH; se necessario, urinocoltura se ci sono indicazioni di infezione; microscopia del sedimento urinario.
Sangue: creatinina, calcio (ionizzato o corretto per l’albumina), acido urico

Valutazione metabolica estesa nei pazienti ad alto rischio

Ai pazienti del gruppo ad alto rischio (panoramica 1) si raccomanda di sottoporsi a una valutazione metabolica estesa da parte di uno specialista. In questo caso, l’attenzione si concentra su una raccolta di urina di 24 ore (idealmente in due giorni consecutivi) con una dieta quotidiana, in cui si sono formati anche i calcoli. Pertanto, non deve essere eseguita in ospedale e non prima di tre o quattro settimane dopo la rimozione del calcolo o il trattamento urologico [13]. Tra le altre cose, vengono determinati il volume e il pH dell’urina, la creatinina, il sodio e l’urea. La clearance della creatinina può essere calcolata attraverso la determinazione della creatinina e si può stimare la completezza del prelievo. L’escrezione delle sostanze esaminate viene impostata in relazione alla creatinina e quindi corretta. La determinazione del sodio serve a stimare il consumo giornaliero di sale, quella dell’urea l’assunzione giornaliera di proteine. Nei neonati, la raccolta delle urine viene omessa e le analisi vengono eseguite nelle urine spot.

I seguenti altri valori di laboratorio vengono solitamente determinati dalle urine: Calcio, ossalato, citrato, fosfato, acido urico ed eventualmente magnesio, potassio e cistina.

La Tabella 1 offre una panoramica dei parametri rilevanti a seconda del tipo di pietra. Oltre ai parametri della valutazione di base, si è rivelata utile la determinazione di bicarbonato, paratormone e 25-OH vitamina D3 dal sangue. Questo permette di diagnosticare cause come l’iperparatiroidismo primario, l’acidosi tubulare renale (insieme al pH dell’urina) o l’ipervitaminosi D3.

Di norma, dopo tre mesi, soprattutto se è stata avviata una metafilassi farmacologica, viene effettuato un follow-up delle urine delle 24 ore. Ulteriori esami di follow-up sono determinati in base alla costellazione del rischio.

Trattamento

Le misure generali sono generalmente raccomandate a tutti i pazienti con malattia renale. Tutti i formatori di pietra dovrebbero mantenere un alto tasso di bere [2,14]. L’obiettivo è un volume di urina superiore a 2-2,5 litri al giorno, per evitare una sovrasaturazione dell’urina con sostanze che causano calcoli. L’urina deve sempre avere un colore giallo chiaro e il peso specifico deve essere inferiore a 1,010 g/ml. Di solito è necessario bere almeno 2,5-3 litri al giorno, e di più se è fisicamente attivo e suda. Si dovrebbe bere anche prima di andare a letto, in modo da evitare la nicturia e la sovrasaturazione urinaria notturna. Non tutte le bevande sono ugualmente adatte alla metafilassi. Esistono prove epidemiologiche di un aumento del rischio di calcoli associato alle bevande zuccherate (forse a causa dell’aumento del contenuto di fruttosio) [1,15]. Per alcuni gruppi professionali, come gli autisti di autobus, non è facile implementare l’elevata quantità di bevande con frequenti visite alla toilette. In questo caso, le strategie devono essere elaborate insieme al paziente.

In genere si raccomanda una dieta mista equilibrata [1]. Numerosi studi hanno dimostrato una riduzione del rischio attraverso la riduzione del consumo di sale (l’elevata assunzione di sodio e la conseguente natriuresi comportano un aumento del calcio e una riduzione dell’escrezione di citrato nelle urine) [1]. L’attuale raccomandazione dell’OMS prevede un’assunzione di sale inferiore a 5 g/giorno per gli adulti. Questo è consigliato anche ai pazienti con calcoli. In alternativa al sale da cucina, i pazienti possono usare erbe e spezie per preparare il cibo. L’opinione prevalente in precedenza, secondo cui i calcoli possono essere prevenuti riducendo il consumo di calcio, si è rivelata un’idea sbagliata. Uno studio di Borghi et al. ha dimostrato che una dieta con restrizione di sale e proteine, ma con un apporto normale di calcio, ha portato a una riduzione significativa del rischio di recidiva dopo cinque anni rispetto a una dieta a basso contenuto di calcio [16]. Anche altri studi osservazionali suggeriscono un legame tra il basso consumo di calcio e l’aumento del rischio di calcoli [1,17]. Ne deriva una raccomandazione per un consumo normale di calcio di 1-1,2 g/giorno. L’assunzione di calcio dovrebbe essere coperta da fonti naturali. Gli integratori di calcio sono solitamente consigliati solo per l’iperossaluria enterica. 250 mg di calcio corrispondono, ad esempio, a 2 dl di latte intero, 180 g di yogurt, 30 g di formaggio duro, 50 g di formaggio morbido o 250 g di quark. Le raccomandazioni relative al beneficio di ridurre l’assunzione di ossalato sono finora prive di prove chiare, anche se questo sembra avere senso se c’è evidenza di iperossaluria [1]. Probabilmente è più importante ridurre l’assunzione di ossalato per via enterale. Questo può essere ottenuto con un’assunzione simultanea di calcio, ad esempio sotto forma di formaggio o di acqua minerale ricca di calcio (>400 mg/l). Il calcio complessa l’ossalato nell’intestino in ossalato di calcio, che in questo composto non può essere assorbito nel sangue [18].

Le proteine, soprattutto quelle animali, comportano un aumento del carico di acidi. Questo provoca una riduzione della citraturia e un pH dell’urina acido. Il citrato e il calcio nell’urina si complessano, rendendo il calcio non più disponibile per la formazione di calcoli. L’ipocitraturia favorisce quindi la formazione di calcoli di calcio [19]. Pertanto, si raccomanda un consumo moderato di proteine animali di 0,8-1 g/giorno/kg di peso corporeo. In genere si raccomanda una dieta ricca di fibre, frutta e verdura (alto contenuto di citrato, alto pH dell’urina) [20]. Ha senso distribuire l’assunzione di citrato nell’arco della giornata. Gli alimenti ricchi di purine (iperuricosuria), ad esempio le frattaglie, devono essere evitati, soprattutto nel caso di persone che formano calcoli di acido urico.

Poiché esiste un’associazione positiva tra IMC e rischio di calcolosi, si raccomanda di puntare a un IMC normale. Gli studi osservazionali suggeriscono anche che un’attività fisica regolare e moderata è associata a un minor rischio di calcoli.

Caratteristiche specifiche della pietra e opzioni di trattamento

Calcoli di calcio (ossalato e fosfato di calcio): Alcune malattie come l’iperparatiroidismo, l’acidosi tubulare renale, le malattie granulomatose, l’iperossaluria primaria (malattia genetica che richiede un’assistenza specializzata) e l’iperossaluria enterica sono associate ai calcoli di calcio e devono essere chiarite o trattate in modo specifico. Le misure terapeutiche sono:

Riduzione dell’assunzione di sale
Riduzione dell’assunzione di proteine animali (non casearie)
Assunzione normale di calcio
Nessun eccesso di ossalati (cibo e bevande)
Elevata assunzione di citrato: dietetico o come citrato di potassio. La somministrazione di citrato di potassio può ridurre il rischio di calcoli idiopatici di ossalato di calcio sia nell’ipocitraturia che nella citraturia normale [1,2]. Gli effetti collaterali come nausea, meteorismo e diarrea sono purtroppo comuni, soprattutto a dosi elevate, e riducono l’aderenza. In alternativa, se l’alcalinizzazione urinaria è la preoccupazione principale, si può utilizzare il bicarbonato di sodio [21]. Si noti che l’alcalinizzazione del pH dell’urina con il bicarbonato di sodio potrebbe aumentare il rischio di calcoli di fosfato di calcio [21,22].
Diuretici tiazidici: Un gran numero di studi ha dimostrato una riduzione significativa del tasso di recidiva con i diuretici tiazidici. È stato descritto un dimezzamento del tasso di recidiva [2]. Un aumento dell’assorbimento tubulare prossimale del calcio e una conseguente diminuzione dell’escrezione di calcio giocano un ruolo importante [1]. Gli effetti collaterali includono ipotensione, iponatremia e calcemia e iperuricemia. Attualmente, è in corso uno studio in quasi tutte le grandi cliniche di nefrologia in Svizzera, che ha lo scopo di rimediare ai deficit metodologici degli studi più vecchi e di verificare l’efficacia dell’idroclorotiazide a seconda del dosaggio (www.nostone.ch). Negli studi più vecchi, sono state utilizzate soprattutto dosi elevate di tiazide, mentre nella pratica clinica, di solito si utilizzano dosi significativamente più basse. I risultati di questo studio sono attesi per il 2022.
L’allopurinolo è utile nei pazienti iperuricosurici con calcoli di calcio [23]. Il febuxostat ad alto dosaggio riduce l’uricosuria più dell’allopurinolo a dosaggio normale, ma non ha mostrato alcun beneficio in termini di formazione di calcoli in sei mesi di studio [24]. Tuttavia, il ruolo dell’iperuricosuria nei pazienti con calcoli di calcio non è ancora stato chiarito in modo definitivo. Secondo i dati in vitro, l’iperuricosuria può diminuire la solubilità dell’ossalato di calcio, ma i dati epidemiologici sono contraddittori [1].

Forma speciale di iperossaluria enterica come causa di calcoli di ossalato di calcio: varie condizioni/malattie come la chirurgia bariatrica (in particolare la chirurgia malassorbitiva come il bypass gastrico), la sindrome dell’intestino corto, l’insufficienza pancreatica esocrina, la celiachia e la malattia di Crohn possono portare all’iperossaluria enterica. Dal punto di vista fisiopatologico, la saponificazione degli acidi grassi non assorbiti con il calcio nell’intestino svolge un ruolo essenziale. Il calcio non è più disponibile per legare l’ossalato a livello intestinale, il che porta a un aumento dell’assorbimento di ossalato nel sangue e a una marcata iperossaluria [25]. Una riduzione del consumo di ossalato e di grassi sembra avere senso a causa del patomeccanismo. Questi pazienti devono aumentare il consumo di calcio in concomitanza con i pasti, fino a raggiungere diversi grammi al giorno. La maggior parte dei leganti del fosfato lega anche l’ossalato nel lume intestinale e può essere utilizzata [7]. Le perdite di bicarbonato enterico nella diarrea assicurano inoltre un aumento del riassorbimento del citrato attraverso un’acidosi intracellulare delle cellule del tubulo renale e quindi un’ipocitraturia sfavorevole [26]. Per questo motivo, spesso è utile un trattamento aggiuntivo con citrato alcalino. Inoltre, se indicato, si possono utilizzare gli enzimi pancreatici. Le sostanze che formano un complesso con gli acidi biliari possono anche ridurre l’assorbimento dell’ossalato, se indicato. Anche la colestiramina o il colestipolo legano l’ossalato [7]. Secondo la nostra esperienza, spesso i pazienti non sono sufficientemente informati su questo rischio prima della chirurgia bariatrica.

In sostanza, i calcoli di fosfato di calcio vengono trattati come i calcoli di ossalato di calcio [1]. Il fosfato di calcio si trova nelle rocce di brushite (idrogenofosfato di calcio) e nelle rocce di apatite carbonata. Entrambi si formano preferenzialmente nell’urina alcalina. Le ragioni dei calcoli di fosfato di calcio possono essere l’acidosi tubulare renale (completa o incompleta) o l’iperparatiroidismo. Queste cause devono essere chiarite e trattate, se possibile. I calcoli di apatite carbonata sono tipicamente associati alle infezioni del tratto urinario.

Calcoli di acido urico: I calcoli di acido urico sono associati a un basso pH dell’urina, a un basso volume di bevanda e a iperuricosuria [1,27]. Esiste un’associazione con la sindrome metabolica e la prevalenza è aumentata negli obesi e nei diabetici di tipo 2 [27]. Le misure terapeutiche sono:

Alcalinizzazione urinaria con citrato di alcali o bicarbonato di sodio per raggiungere un pH urinario di 6,2-6,8 per la prevenzione o 6,5-7,2 per la chemiolitizzazione [3].
Moderare il consumo di proteine animali per ridurre il carico acido.
Riduzione degli alimenti contenenti purine
Riduzione del peso
Allopurinolo per iperuricosuria e iperuricemia [3].
Beneficio limitato di allopurinolo e febuxostat nelle urine acide [7,28].

Calcoli da infezione: la struvite (fosfato di magnesio e ammonio o triplo fosfato), l’apatite carbonata e i calcoli di urato di ammonio sono solitamente associati a infezioni delle vie urinarie causate da batteri produttori di ureasi nell’urina alcalina e possono aumentare rapidamente di dimensioni. Il trattamento dei calcoli è spesso molto difficile.

Il solo trattamento antibiotico (a breve o a lungo termine) non è sufficiente per i calcoli infettivi.
Si deve puntare a una completa rimozione dei calcoli urologici (assenza di calcoli).
Occasionalmente, per sciogliere il calcolo si ricorre anche all’acidificazione dell’urina, ad esempio con metionina o cloruro di ammonio [3]. La terapia deve essere limitata nel tempo e monitorata attentamente per l’acidosi metabolica, l’ipercalciuria e l’ipocitraturia.
Gli inibitori dell’ureasi (ad esempio, l’acido acetoidrossamico) possono essere presi in considerazione nei casi gravi, anche se non sono ancora stati approvati in alcuni Paesi europei [3] e in Svizzera.

Calcoli di cistina: la cistinuria è un’importante causa genetica di malattia renale (eredità autosomica recessiva). A causa di una proteina di trasporto tubulare difettosa, si verificano alte concentrazioni di cistina nelle urine. Le misure terapeutiche sono:

Volume dell’urina di >3 l/giorno in età adulta.
Riduzione del sale
Il pH dell’urina deve essere regolato a >7,5 (maggiore solubilità della cistina), ad esempio con citrato di potassio o bicarbonato di sodio [3].
Consumo moderato di proteine animali (riduce il carico acido e l’assunzione di metionina)
La penicillamina può essere utilizzata per chelare la cistina nella cistinuria superiore a 3 mmol/giorno, sotto stretto monitoraggio della terapia. L’obiettivo è la cistinuria <1 mmol/l [7].
L’uso del captopril, un ACE-inibitore, deve essere preso in considerazione nei pazienti ipertesi, perché lega la cistina e il composto è molte volte più solubile della sola cistina [29]. Tuttavia, il beneficio non è ancora stato chiaramente dimostrato.

Per ridurre il tasso di ricorrenza e la morbilità associata ai calcoli renali, è necessario chiarire le possibili cause e adottare misure di metafilassi generali e, se necessario, specifiche. Il trattamento ottimale richiede una buona interazione interdisciplinare tra il medico di base, il medico di emergenza, l’urologo e il nefrologo.

Messaggi da portare a casa

I calcoli renali hanno un alto tasso di recidiva che non si riduce con la sola rimozione urologica dei calcoli.
Le misure di metafilassi possono ridurre il tasso di recidiva.
I pazienti devono essere suddivisi in un gruppo a basso e ad alto rischio per quanto riguarda il tasso di recidiva, in base alla valutazione basale e all’analisi delle pietre.
Mentre le misure generali di metafilassi sono raccomandate per i pazienti del gruppo a basso rischio, in base al tipo di calcolo, i pazienti del gruppo ad alto rischio devono sottoporsi a una valutazione metabolica estesa e, se possibile, a un trattamento specifico.

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