Prospettive per i pazienti con CKD

La malattia renale cronica (CKD) è associata a una serie di complicazioni cardiovascolari. A causa dell’alto tasso di mortalità attribuibile alle malattie cardiovascolari, la maggior parte dei pazienti con CKD progressiva muore prima di raggiungere l’insufficienza renale. Cosa cercare nei pazienti con CKD con ipertensione resistente al trattamento e quali sono le opzioni terapeutiche disponibili.

L’ipertensione resistente è definita come la pressione sanguigna che rimane incontrollata nonostante l’uso concomitante di farmaci antipertensivi di classe ≥3 o il trattamento con farmaci antipertensivi di classe ≥4, indipendentemente dai livelli di pressione sanguigna.

L’American Heart Association (AHA) ha rivisto la definizione di ipertensione resistente nel 2018 e ha aggiunto tre aspetti importanti alla definizione:

Bei Patienten mit etablierten kardiovaskulären Erkrankungen oder solchen mit einem 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen von mehr als >10% liegt die Blutdruckschwelle für die Kontrolle niedriger (unter <130/80 mmHg)
Zusätzlich zu Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitoren sollten bei der Behandlung dieser Patienten immer ein lang wirksamer Kalziumkanalblocker und ein Diuretikum eingesetzt werden.
Die pseudoresistente Hypertonie, die durch einen «Weisskitteleffekt» oder die Nichtanwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten verursacht wird, sollte ausgeschlossen werden.

Per fare la diagnosi di ipertensione resistente, devono essere soddisfatti diversi criteri, come ha spiegato il Prof. Dr. Andrzej Więcek, Dipartimento di Nefrologia, Trapianti e Medicina Interna, Università Medica della Slesia, Katowice, in una conferenza di revisione [1]: In primo luogo, i pazienti che assumono 3 o più farmaci per l’ipertensione devono essere sottoposti a uno screening e la misurazione accurata della pressione sanguigna deve essere confermata (di solito mediante misurazione ambulatoriale della pressione sanguigna nelle 24 ore o a casa). In seguito, occorre rivedere e discutere con il paziente le abitudini di vita sane e le limitazioni di sodio, nonché l’aderenza ai farmaci antipertensivi, che può essere piuttosto difficile. La cosa successiva da fare è interrompere l’assunzione di farmaci o altre sostanze che aumentano la pressione sanguigna. Devono essere somministrati diuretici che non sono stati utilizzati in precedenza. Infine, occorre escludere anche le cause secondarie dell’ipertensione.

Fisiopatologia complessa

Un documento di revisione pubblicato di recente dal Gruppo di lavoro europeo di medicina renale e cardiovascolare dell’Associazione Europea [2] mostra che la fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa nei pazienti con malattia renale cronica è molto complessa quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) globale diminuisce: Si verifica una diminuzione della natriuresi seguita da un’espansione del liquido extracellulare, che è uno dei fattori più importanti nella patogenesi. Il fattore successivo è la vasocostrizione causata dall’aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico e dall’aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina. Infine, la disfunzione endoteliale è causata principalmente da una ridotta biodisponibilità di ossido nitrico.

La prevalenza dell’ipertensione resistente è da due a tre volte superiore nei pazienti con CKD da moderata ad avanzata rispetto alla popolazione senza CKD. Secondo il Prof. Więcek, è anche importante distinguere fra

un’ipertensione apparentemente resistente al trattamento e
vera ipertensione resistente al trattamento (con misurazione appropriata della pressione arteriosa e informazioni sull’uso dei farmaci) diagnosticata quando si esclude l’ipertensione pseudoresistente.

Per la prima volta, è stata condotta una revisione sistematica e una meta-analisi per stimare la prevalenza specifica dell’ipertensione apparente, pseudoresistente e realmente resistente al trattamento tra i pazienti ipertesi trattati in tutto il mondo. Inoltre, è stata determinata la prevalenza dell’ipertensione apparente nei pazienti con CKD [3]. Per questa analisi, è stata utilizzata la pressione arteriosa non controllata con un valore ≥140/90 mmHg. Sono stati inclusi 91 studi pubblicati tra il 1991 e il 2017, che includevano i dati di un campione comune di 3.207.911 pazienti con ipertensione in trattamento con farmaci antipertensivi in tutto il mondo. La maggior parte degli studi (n=64, 70%) ha utilizzato solo la pressione arteriosa pratica.

I risultati mostrano che l’intervallo di ipertensione resistente apparente da circa il 10% al 14% era piuttosto ampio, ma la percentuale maggiore di ipertensione resistente in tutti i pazienti ipertesi (esclusi i pazienti CDK) era del 14,69%, ha spiegato l’esperto. Il 10,25% era per l’ipertensione veramente resistente. Anche in questo gruppo, la gamma era piuttosto ampia, dal 5% al 30%. È interessante notare che l’ipertensione pseudoresistente è stata riscontrata anche nel 10,26% di questa popolazione ipertesa. La prevalenza dell’ipertensione resistente apparente nei pazienti con CKD è stata calcolata al 28,8%. Una percentuale quasi simile, pari al 21,6%, è stata riscontrata nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. Tuttavia, la prevalenza della vera ipertensione resistente nei pazienti con CKD era leggermente inferiore, pari al 22,9%. La percentuale di ipertensione pseudoresistente nei pazienti con CKD era solo del 7%, più bassa rispetto alla popolazione generale, dove la percentuale di ipertesi era superiore al 10%.

Spironolattone con benefici

Le ultime linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2021 per il trattamento dell’ipertensione nella popolazione generale suggeriscono di utilizzare una combinazione fissa di 2 o 3 farmaci, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o un bloccatore del recettore dell’angiotensina (ARB) più un calcio-antagonista (CCB) o un diuretico, nella terapia di prima e seconda linea. Se questa combinazione non è sufficiente per raggiungere l’obiettivo di una pressione arteriosa sistolica di <140-130 mmHg, la terapia combinata di 3 farmaci con ACEi o ARB più CCB più diuretico deve essere utilizzata nella terza linea di terapia, se tollerata. Se nemmeno questa terapia combinata di 3 farmaci raggiunge l’effetto desiderato, lo spironolattone viene suggerito nella quarta linea di terapia. Si basa sullo studio Pathway 2, in cui lo spironolattone ha dimostrato di essere il farmaco aggiuntivo più efficace per il trattamento dell’ipertensione resistente (Fig. 1) [4].

Tuttavia, per i pazienti con CKD, nella linea guida KDIGO 2021 è stato suggerito un obiettivo di pressione arteriosa sistolica (SBP) inferiore a 120 mmHg, se tollerato. Naturalmente, la combinazione di farmaci è simile, ha spiegato il Prof. Więcek: il bloccante del sistema renina-angiotensina come terapia di prima linea, inoltre si raccomanda un calcio-antagonista a lunga durata d’azione e i diuretici. I β-bloccanti sono consigliati in presenza di indicazioni particolari, soprattutto per motivi cardiovascolari.

Il beneficio dello spironolattone rispetto al doxazosin o al bisoprololo nel Percorso-2 era chiaro, ma i pazienti con un eGFR inferiore a <45 ml/min/1,73^m2 e una concentrazione di potassio nel siero di >4,5 mmol/l sono stati esclusi da questo studio. “Pertanto, dobbiamo ricordare che lo spironolattone non è raccomandato nei pazienti CDK con un eGFR <45 ml/min/1^.73m2 “, ha detto il nefrologo. In questo caso, lo studio AMBER aveva dimostrato che nei pazienti con ipertensione resistente e malattia renale cronica avanzata, l’uso concomitante di Patiromer consente un uso più sostenuto dello spironolattone, riducendo il rischio di iperkaliemia [6].

Prospettive terapeutiche

In prospettiva, l’esperto ha citato una serie di opzioni che potrebbero essere prese in considerazione per la terapia dell’ipertensione arteriosa resistente nei pazienti con CKD:

Gli inibitori SGLT2 possono ridurre il rischio di iperkaliemia e persino invertire l’aumento del potassio sierico causato dal trattamento combinato con ACEi/ARB e antagonisti del recettore mineralocorticoide (MCR) nei pazienti con malattia renale cronica.
L’antagonista non steroideo dell’MCR, il finerenone, è stato oggetto di diversi studi, ma il suo effetto sulla pressione sanguigna è molto modesto. Al contrario, l’esaxerenone e l’ocedurenone hanno un’influenza significativa sulla pressione sanguigna.
Gli studi preclinici e di fase 1 hanno dimostrato che l’inibizione dell’aldosterone sintasi con il baxdrostato ha portato a riduzioni significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti con ipertensione refrattaria.
Anche i bloccanti del sistema dell’endotelina (in particolare il recettore dell’endotelina di tipo 1 A [ETA]) hanno un effetto sul sistema cardiovascolare e sul rene. Il doppio antagonista del recettore dell’endotelina, l’aprocitentan, ha abbassato significativamente la pressione arteriosa sistolica e diastolica in uno studio, ma l’aprocitentan ha dimostrato di provocare gravi effetti collaterali legati al trattamento, come edema o ritenzione di liquidi. Pertanto, è molto importante valutare i potenziali effetti avversi della ritenzione di liquidi (soprattutto nei pazienti vulnerabili, tra cui le persone con diabete, malattia renale cronica e insufficienza cardiaca preesistente). I diuretici dell’ansa, lo spironolattone o entrambi sono raccomandati nei pazienti affetti.
Il clortalidone è un diuretico vecchio ma molto efficace nei pazienti in fase 4, che può essere utilizzato per abbassare la pressione sanguigna nell’ipertensione resistente. Date le difficoltà legate all’uso dello spironolattone (ipercaliemia e ginecomastia), il clortalidone è un trattamento alternativo per l’ipertensione resistente nella CKD avanzata. Un vantaggio importante del clortalidone rispetto allo spironolattone è che non esiste praticamente alcun rischio di iperkaliemia. Tuttavia, non ha migliorato gli esiti cardiovascolari rispetto all’idroclorotiazide nei pazienti ipertesi. La creatinina sierica, la pressione arteriosa, la glicemia e il sodio sierico devono essere monitorati attentamente.
Infine, è stato sviluppato un nuovo concetto di denervazione renale (RDN) con cateteri e metodi nuovi, come la denervazione renale basata sugli ultrasuoni o la denervazione renale mediata dall’alcol (utilizzando il catetere di infusione Peregrine) con risultati promettenti.

Messaggi da portare a casa

La prevalenza dell’ipertensione resistente è da 2 a 3 volte superiore nei pazienti con CKD rispetto alla popolazione non CKD.
Quasi un paziente su dieci con ipertensione può avere un’ipertensione pseudo-resistente. Pertanto, la misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa dovrebbe essere introdotta nella pratica clinica di routine, ove possibile, oppure la misurazione della pressione arteriosa a domicilio come alternativa alla misurazione della pressione arteriosa in ufficio.
Gli ACEi (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) o gli ARB (bloccanti del recettore dell’angiotensina) rimangono la prima scelta nella farmacoterapia dell’ipertensione nei pazienti con CKD. Lo spironolattone è il trattamento standard per l’ipertensione resistente, ma il rischio associato di iperkaliemia ne limita l’ampio utilizzo nei pazienti con CKD da moderata ad avanzata.
Il diuretico tiazidico clortalidone è efficace nel migliorare il controllo della pressione sanguigna nei pazienti con un eGFR <30 ml/min/1^.73m2 e rappresenta un’opzione terapeutica alternativa per il trattamento dell’ipertensione resistente nella CKD avanzata.
L’interruzione di ACEi o ARB nei pazienti con CKD avanzata non stabilizza o migliora la funzione renale.
Nuovi farmaci antipertensivi, come gli MRA non steroidei ocedurenone o esaxerenone, l’inibitore dell’aldosterone sintasi baxdrostat e il doppio antagonista del recettore dell’endotelina aprocitentan sono attualmente in fase di studio clinico e offrono la speranza di un migliore controllo della pressione sanguigna nei pazienti con CKD con ipertensione resistente.

Congresso: ERA 2023

Fonti:

Więcek A: Vortrag «Treatment resistant hypertension in pre-dialysis CKD patients», Session «Hypertension in CKD: progress in pathophysiology and therapeutic innovation»; ERA 2023, 16.06.2023.
Zoccali C, et al.: Cardiovascular Research 2023; doi: 10.1093/cvr/cvad083.
Noubiap JJ, et al.: Heart 2019; 105: 98–105.
Williams B, et al.: Lancet 2015; 386: 2059–2068; doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
Cheung AK, et al.: Kidney Int 2021; 99: 559–569; doi: 10.1016/j.kint.2020.10.026.
Agarwal R, et al.: Lancet 2019; 394: 1540–1550; doi: 10.1016/S0140-6736(19)32135-X.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(8): 28–29