Qual è il ruolo del percorso IL23/Th17 nelle comorbidità cardiovascolari?

L’asse IL23/Th17 svolge un ruolo importante nella fisiopatologia della psoriasi. Un numero crescente di prove suggerisce che i processi infiammatori sono coinvolti in molte malattie cardiovascolari e metaboliche associate alla psoriasi. E ci sono prove che l’upregulation del percorso IL23/Th17 gioca un ruolo importante nelle comorbidità cardiometaboliche nella psoriasi.

Le malattie cardiovascolari e metaboliche sono tra le comorbidità più comuni della psoriasi a placche da moderata a grave e contribuiscono ad aumentare il rischio di mortalità [1]. Secondo i dati epidemiologici, le malattie cardiovascolari (CVD) sono la causa più comune o la seconda causa di morte nei pazienti affetti da psoriasi [2–4]. Soprattutto nei pazienti con psoriasi grave, il rischio di eventi cardiovascolari è notevolmente aumentato rispetto alla popolazione generale (infarto miocardico: RR 1,70-3,04; ictus: RR 1,38-1,59; mortalità cardiovascolare: 1,37-1,39) [5–8]. Oltre ai profili lipidici anormali e allo stress ossidativo, si ritiene che i processi infiammatori siano coinvolti nello sviluppo di cambiamenti aterosclerotici e nell’aumento associato del rischio cardiovascolare [9,10]. Ci sono sempre più prove che l’infiammazione cronica e la disregolazione immunitaria giocano un ruolo importante e che il percorso IL23/Th17, tra gli altri, è coinvolto.

Malattia coronarica

Il rischio di infarto miocardico come manifestazione della malattia coronarica (CHD) è aumentato fino a tre volte rispetto ai non psoriasici [11–13]. I polimorfismi genetici di IL23-R sembrano essere associati al rischio e alla gravità dell’aterosclerosi [14,15]. Diversi studi mostrano associazioni tra IL23 e infarto miocardico. Yan et al. hanno potuto dimostrare che l’IL23 aumenta fortemente entro tre giorni dall’infarto miocardico, mentre l’IL23-R e l’IL17-A sono regolati fino a sette giorni e l’IL17-R fino a 14 giorni. Sulla base di studi sugli animali (modello murino), si presume che l’IL23 dei macrofagi e dei neutrofili serva come regolatore a monte dell’IL17-A e promuova la produzione di cellule γδT. L’IL17-A presumibilmente guida l’infiltrazione dei neutrofili e la fibrosi nel tessuto miocardico. L’up-regulation dell’IL23 è stata associata a dimensioni maggiori dell’infarto, a livelli più elevati di biomarcatori tipici del danno miocardico (LDH e creatina chinasi), nonché a risposte pro-infiammatorie (aumenti di IL17A, IL6 e TNF-α) e a effetti pro-apoptotici. Attivando JAK2/STAT3, l’IL23 induce il rilascio di IL17-A, che in definitiva aumenta la risposta infiammatoria e il danno miocardico [16,17]. È stato anche riscontrato che la neutralizzazione dell’IL23 mediante anticorpi anti-IL23p19 ha portato a una riduzione dei livelli di IL17-A e a una riduzione della compromissione ischemica e del danno da riperfusione [16,18].

Malattia cerebrovascolare

È ben noto che i processi infiammatori svolgono un ruolo importante nella complessa fisiopatologia dell’ictus ischemico, soprattutto nell’esacerbazione del danno cerebrale. Il verificarsi dell’ischemia è accompagnato dall’attivazione della microglia, con conseguente secrezione di citochine proinfiammatorie (soprattutto IL23 e IL12) e mediatori neuroprotettivi (IL10) [19]. Tra le cellule che infiltrano il cervello, i macrofagi sono coinvolti principalmente nelle fasi iniziali degli infarti, mentre i neutrofili e i linfociti sono coinvolti nelle fasi successive [20]. L’IL23 secreta dai macrofagi e dalle cellule dendritiche promuove la proliferazione delle cellule Th17 e γδT e la produzione di IL17, che contribuisce al danno cerebrale dopo l’ictus [21,22]. In studi sperimentali sull’uomo, è stato dimostrato un aumento dei livelli di IL23 accompagnato da un aumento della proporzione di cellule produttrici di IL17-A, nonché un aumento dei livelli di IL17-A e di altre citochine in vari momenti dopo l’ictus rispetto a un gruppo di controllo [15]. Inoltre, è stata trovata una correlazione positiva tra i livelli di IL23 e il volume della lesione [15]. Il fatto che un aumento dei mediatori pro-infiammatori si sia verificato contemporaneamente a una riduzione delle cellule TReg (cellule T regolatorie) e dei livelli di IL10 supporta l’ipotesi che lo squilibrio pro- e anti-infiammatorio sia un meccanismo coinvolto nell’ictus e nelle lesioni cerebrali [24].

L’effetto del blocco di IL23/IL17 è stato oggetto di diversi studi. Gli animali con carenza di IL23 presentavano livelli significativamente più bassi di cellule γδT e di conseguenza una minore secrezione di IL17 e una riduzione delle dimensioni dell’infarto [23]. La soppressione specifica della subunità IL23p19 ha comportato una riduzione dei livelli delle citochine pro-infiammatorie IL23 e IL17, accompagnata da un’aumento del fattore di trascrizione FoxP3 (“forkhead box protein P3”) espresso dalla cellula TReg. Il blocco della subunità p19 è stato associato, tra l’altro, a una riduzione degli infarti e della disfunzione neurologica [21].

Malattia occlusiva arteriosa periferica

La malattia arteriosa periferica (CAD) degli arti inferiori è una presentazione clinica comune negli adulti, spesso dovuta all’aterosclerosi. Secondo i dati empirici, il rischio di pAVK è del 98% più elevato nei pazienti affetti da psoriasi rispetto al gruppo di controllo (OR: 1,98; 95% CI: 1,32-2,82). [26] (Fig. 1). Sebbene ci sia una base di prove piuttosto ridotta per quanto riguarda il ruolo dell’infiammazione nella PAOD, uno studio caso-controllo suggerisce un possibile coinvolgimento dell’IL23, mostrando che i livelli di IL23 dei pazienti con PAOD erano significativamente più alti rispetto a un gruppo di controllo. [27].

Ipertensione

Gli studi epidemiologici dimostrano che la prevalenza dell’ipertensione è aumentata nei pazienti con psoriasi (OR: 1,58; 95% CI: 1,42-1,76) e ha una correlazione positiva con la gravità della psoriasi [1]. Inoltre, i pazienti affetti da psoriasi hanno una maggiore vulnerabilità a sviluppare un’ipertensione difficile da controllare, il che significa che hanno una probabilità da 16,5 a 19,9 volte maggiore di dover essere trattati con tre o quattro farmaci rispetto ai pazienti ipertesi senza psoriasi [28]. È noto che i processi infiammatori svolgono un ruolo importante nella patogenesi dell’ipertensione ed è altrettanto noto che le cellule immunitarie attivate sono un fattore critico all’interno di questa struttura [29–31]. In particolare, in questo contesto sono stati riportati anche i risultati del coinvolgimento della via di segnalazione IL23/IL17. Le cellule T e i macrofagi si accumulano nel rene e nelle aree perivascolari. Le cellule dendritiche attivano le cellule T, che promuovono la differenziazione Th17 secernendo IL6, TNF-α e IL23, tra gli altri. La produzione di IL17-A stimolata dall’attivazione dei Th17 sembra essere un fattore critico nella disfunzione vascolare e nel mantenimento dell’ipertensione [31–33]. Poiché uno squilibrio di Th17 e TReg è un fattore fisiopatologicamente rilevante per le malattie cardiovascolari, Liu et al. ha studiato se l’uso di farmaci anti-ipertensivi ha un effetto su questo percorso [34]. Hanno scoperto che i pazienti trattati con una combinazione di telmisartan e rosuvastatina hanno mostrato una riduzione sinergica dei fattori pro-infiammatori sierici, tra cui IL23, cellule Th17 e IL17-A, e un aumento dei fattori anti-infiammatori, tra cui TReg, FoxP3 e IL10 [34].

Letteratura:

1. Takeshita J, et al: Psoriasi e malattie comorbide: epidemiologia. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 377-390.
2. Salahadeen E, et al: Studio nazionale basato sulla popolazione dei tassi di mortalità causa-specifici nei pazienti con psoriasi. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 1002-1005.
3. Svedbom A, et al: Aumento della mortalità per cause specifiche nei pazienti con psoriasi lieve e grave: uno studio di registro svedese basato sulla popolazione. Acta Derm Venereol 2015; 95: 809-815.
4. Lee M-S, Yeh Y-C, Chang Y-T, Lai M-S: Mortalità per tutte le cause e causa specifica nei pazienti con psoriasi a Taiwan: uno studio basato sulla popolazione nazionale. J Invest Dermatol 2017; 137: 1468-1473.
5. Armstrong EJ, Harskamp CT, Armstrong AW: Psoriasi ed eventi cardiovascolari avversi maggiori: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi osservazionali. J Am Heart Assoc 2013; 2: e000062.
6. Samarasekera EJ, et al: Incidenza di malattie cardiovascolari nei soggetti con psoriasi: una revisione sistematica e una meta-analisi. J Invest Dermatol 2013; 133: 2340-2346.
7. Raaby L, Ahlehoff O, de Thurah A: Psoriasi ed eventi cardiovascolari: aggiornamento delle prove. Arch Dermatol Res 2017; 309: 225-228.
8. Mehta NN, et al: Stima del rischio attribuibile della psoriasi grave sugli eventi cardiovascolari maggiori. Am J Med 2011; 124: 775. e1-6.
9. Zhou Q, Mrowietz U, Rostami-Yazdi M: Lo stress ossidativo nella patogenesi della psoriasi. Free Radic Biol Med 2009; 47: 891-905.
10. Asha K, et al: Dislipidemia e stress ossidativo nei pazienti con psoriasi: fattori di rischio cardiovascolare emergenti. Indian J Med Res 2017; 146: 708-713.
11. Furue M, et al: Malattie cardiovascolari e metaboliche in comorbilità con la psoriasi: oltre la pelle. Intern Med Tokyo Jpn 2017; 56: 1613-1619.
12. Hjuler KF, et al: Aumento della prevalenza di malattia coronarica nella psoriasi grave e nella dermatite atopica grave. Am J Med 2015; 128: 1325-1334.e2.
13. Mahiques-Santos L, et al: Psoriasi e malattia coronarica ischemica. Actas Dermosifiliogr 2015; 106: 112-116.
14. Zhang M, et al: Polimorfismi funzionali nel recettore dell’interleuchina-23 e suscettibilità alla malattia coronarica. DNA Cell Biol 2014; 33: 891-897.
15. Kave M, Shadman M, Alizadeh A, Samadi M: Analisi dell’associazione tra il polimorfismo IL-23R rs11209026 e l’incidenza dell’aterosclerosi. Int J Immunogenet 2015; 42: 341-345.
16. Hu X, Ma R, Lu J et al: L’IL-23 promuove il danno da I/R del miocardio aumentando le risposte infiammatorie e le reazioni di stress ossidativo. Cell Physiol Biochem 2016; 38: 2163-2172.
17. Liao Y, et: Gli effetti favorevoli dell’IL-23 sull’ischemia e la riperfusione miocardica sono associati ad un aumento dell’espressione dell’IL-17A e ad un’upregolazione della via di segnalazione JAK2-STAT3. Mol Med Rep 2017; 16: 9309-9316.
18. Zhu H, et al: L’asse Hmgb1-TLR4-IL-23-IL-17A promuove il danno da ischemia-riperfusione in un modello di trapianto cardiaco. Trapianto 2013; 95: 1448-1454.
19. Zhao S-C, et al: Regolazione dell’attivazione microgliale nell’ictus. Acta Pharmacol Sin 2017; 38: 445-458.
20. Ma S, et al: L’effetto immunomodulatore delle cellule stromali del midollo osseo (BMSC) sull’ictus ischemico mediato da interleuchina (IL)-23/IL-17 nei topi. J Neuroimmunol 2013; 257: 28-35.
21. Zheng Y, et al.: Ruolo centrale dell’interleuchina-23 cerebrale durante il danno immunologico nell’ischemia cerebrale ritardata nei topi. Neuroscienze 2015; 290: 321-331.
22. Brait VH, et al: Importanza dei linfociti T nella lesione cerebrale, nell’immunodeficienza e nel recupero dopo l’ischemia cerebrale. J Cereb Blood Flow Metab 2012; 32: 598-611.
23. Gelderblom M, et al: le cellule dendritiche convenzionali che producono IL-23 (interleuchina-23) controllano la risposta deleteria dell’IL-17 (interleuchina-17) nell’ictus. Stroke 2018; 49: 155-164.
24. Hu Y, Zheng Y, Wu Y, Ni B, Shi S: Squilibrio tra cellule produttrici di IL-17A e cellule T regolatorie durante l’ictus ischemico. Mediators Inflamm 2014; 2014: 813045.
25. Jiang C, et al: Cambiamenti nel sistema immunitario cellulare e nei marcatori infiammatori circolanti dei pazienti con ictus. Oncotarget 2016; 8: 3553-3567.
26. Prodanovich S, et al: Associazione della psoriasi con le malattie coronariche, cerebrovascolari e vascolari periferiche e la mortalità. Arch Dermatol 2009; 145: 700-703.
27. David A, et al: Livelli sierici di interleuchina-23 nei pazienti affetti da arteriopatia periferica. Clin Biochem 2012; 45: 275-278.
28. Armstrong AW, et al: Psoriasi e gravità dell’ipertensione: risultati di uno studio caso-controllo. PLoS ONE 2011; 6: e18227.
29. Coffman TM: Sotto pressione: la ricerca dei meccanismi essenziali dell’ipertensione. Nat Med 2011; 17: 1402-1409.
30. Kirabo A, et al. Le proteine isocetali modificate della DC attivano le cellule T e promuovono l’ipertensione. J Clin Invest 2014; 124: 4642-4656.
31. Dixon KB, Davies SS, Kirabo A: Cellule dendritiche e isolevuglandine nell’immunità, nell’infiammazione e nell’ipertensione. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017; 312: H368-H374.
32. Loperena R, et al: L’ipertensione e l’aumento dello stiramento meccanico endoteliale promuovono la differenziazione e l’attivazione dei monociti: ruoli di STAT3, interleuchina 6 e perossido di idrogeno. Cardiovasc Res 2018; 114: 1547-1563.
33. Madhur MS, et al: L’interleuchina 17 promuove l’ipertensione e la disfunzione vascolare indotta dall’angiotensina II. Hypertens Dallas Tex 1979; 2010; 55: 500-507.
34. Liu Z, et al: Il trattamento con la combinazione telmisartan/rosuvastatina ha un effetto sinergico benefico sul miglioramento dello squilibrio funzionale Th17/Treg nei pazienti ipertesi con aterosclerosi carotidea. Aterosclerosi 2014; 233: 291-299.
35. Torres T, Bettencourt N: Psoriasi: il killer visibile. Rev Port Cardio 2014; 33 : 95-99.

Ulteriori letture:

• Egeberg A, et al.: Il ruolo del percorso interleuchina-23/Th17 nella comorbidità cardiometabolica associata alla psoriasi. JEADV 2020; 34(8): 1695-1706, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jdv.16273

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(6): 30-32