L’enzalutamide (Xtandi®) prolunga la sopravvivenza negli uomini il cui tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione è in progressione dopo la chemioterapia. Ma l’inibitore orale della via di segnalazione del recettore degli androgeni è efficace anche nei pazienti che hanno già ricevuto la deprivazione androgenica ma non ancora la chemioterapia? Infine, c’è un’urgente necessità di terapie meno tossiche e quindi accessibili anche a quei pazienti che tollerano male la chemioterapia (ad esempio, a causa di comorbidità preesistenti). Un aggiornamento dello studio PREVAIL al Congresso EAU di Madrid [1] ha confermato i buoni risultati dell’analisi ad interim del 2014 [2].
Lo studio di fase III in doppio cieco ha incluso un totale di 1717 pazienti con carcinoma prostatico metastatico che hanno mostrato una progressione del PSA e/o radiografica durante la terapia con analoghi dell’LHRH o dopo l’orchiectomia. Sono stati randomizzati a ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg o placebo una volta al giorno. Il performance status ECOG era di grado 0 o 1. Gli uomini erano asintomatici o soffrivano di sintomi lievi. La privazione continua di androgeni è stata considerata un prerequisito per l’inclusione nello studio. Sono state ammesse precedenti terapie anti-androgene e la somministrazione concomitante di glucocorticoidi. Nessuno degli uomini aveva ricevuto in precedenza chemioterapia citotossica, ketoconazolo o abiraterone.
Endpoint primari e secondari
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione radiografica e la sopravvivenza globale. Il trattamento è stato somministrato fino all’insorgere di effetti collaterali inaccettabili o alla progressione radiografica e quindi fino all’inizio della chemioterapia o della terapia con un altro agente.
Gli endpoint secondari includevano il tempo di inizio della chemioterapia citotossica, il primo evento associato allo scheletro, la progressione del PSA e il tasso di uomini con un calo del PSA di almeno il 50%.
Prolungamento significativo della sopravvivenza
Dopo che si erano verificati 540 decessi, è stata effettuata l’analisi ad interim pianificata, che ha mostrato un chiaro beneficio del trattamento attivo:
- A un anno, il tasso di sopravvivenza libera da progressione radiografica è stato del 65% nel gruppo enzalutamide e del 14% nel gruppo placebo, con una riduzione del rischio dell’81% (HR 0,19; 95% CI 0,15-0,23; p<0,001).
- La sopravvivenza complessiva al momento del taglio dei dati era del 72% nel gruppo trattato attivamente (626 pazienti) e del 63% nel gruppo di controllo (532 pazienti). Il rischio di mortalità è stato quindi ridotto di un significativo 29% con enzalutamide (HR 0,71; 95% CI 0,60-0,84; p<0,001). Va tenuto presente che i pazienti del gruppo placebo avevano ricevuto un trattamento efficace con docetaxel o abiraterone prima e più frequentemente di quelli del gruppo enzalutamide. Al momento dell’analisi, molti pazienti erano già stati trattati con terapie aggiuntive.
- Ci sono stati benefici significativi per enzalutamide in tutti gli endpoint secondari: tempo all’inizio della chemioterapia citotossica (HR 0,35), al primo evento associato allo scheletro (HR 0,72), alla progressione del PSA (HR 0,17) e il tasso di persone con un declino del PSA di almeno il 50% (78 vs 3%).
Profilo degli effetti collaterali
Gli effetti collaterali associati alla terapia più frequenti e clinicamente rilevanti sono stati l’affaticamento e l’ipertensione. Il 43% (enzalutamide) contro il 37% (placebo) dei pazienti ha subito un evento di grado 3 o superiore. Tuttavia, il tempo mediano prima che si verificasse un evento di questo tipo era significativamente più lungo con il trattamento attivo (22,3 contro 13,3 mesi). In entrambi i gruppi, lo stesso numero di pazienti ha interrotto la terapia a causa di un effetto collaterale (6%).
Aggiornamento al Congresso EAU
Poiché i risultati erano così chiari già allora, lo studio è stato sbloccato e i risultati sono stati definiti definitivi. Ai pazienti placebo è stato consentito di passare all’altro braccio. L’aggiornamento presentato al Congresso EAU 2015 ha confermato chiaramente i risultati dell’analisi ad interim: dopo 784 decessi, è stato dimostrato un significativo beneficio di sopravvivenza globale di quattro mesi con enzalutamide (nell’analisi ad interim era stato di 2,2 mesi). Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 35,3 mesi con enzalutamide e di 31,3 mesi con placebo.
Gli autori dell’articolo del 2014 hanno concluso che il rischio di mortalità e di progressione radiografica può essere ridotto in modo significativo con l’enzalutamide. Inoltre, il tempo di inizio della chemioterapia con il principio attivo potrebbe essere ritardato di una mediana di 17 mesi. L’aggiornamento dopo 784 decessi conferma la solidità dei risultati della prima valutazione.
Letteratura:
- Tombal B, et al: Sessione plenaria Late Breaking News alla Riunione annuale dell’Associazione Europea di Urologia (EAU), 24 marzo 2015, Madrid.
- Beer TM, et al: Enzalutamide nel cancro alla prostata metastatico prima della chemioterapia. N Engl J Med 2014; 371: 424-433.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(6): 6
