Quale influenza avranno gli studi pubblicati nel 2020/2021 sulla pratica clinica quotidiana?

Gli anni 2020 e 2021 hanno portato alcune innovazioni nel cancro alla prostata metastatico. Quindi, con il ^{177Lutezio-PSMA-617}e l’inibitore PARP Olaparib, sono disponibili due nuovi principi attivi. Quest’ultimo è già approvato in Svizzera e la terapia con ^{177Lutezio-PSMA-617}è accessibile nell’ambito di un programma di uso compassionevole. Per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico, refrattario alla castrazione, esistono quindi nuove opzioni dopo il fallimento della terapia di prima linea, che aumentano anche l’importanza dei test genetici in questa entità.

Gli anni 2020 e 2021 hanno portato alcune novità nel cancro alla prostata metastatico (mPCa). Al meeting annuale di quest’anno della Società Americana di Oncologia (ASCO), nella sessione plenaria è stato presentato uno studio sul cancro alla prostata metastatico refrattario alla castrazione (mCRPC) (VISION Trial on ^{177Lutetium-PSMA}). Allo stesso modo, uno studio (PROfound) sull’inibitore PARP olaparib è stato presentato al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica(ESMO) 2020 e ha già portato all’approvazione. Questo rappresenta l’elevato input scientifico in questa entità tumorale. Le nuove scoperte e le opzioni terapeutiche che ne derivano, nel frattempo, consentono a un gran numero di pazienti di sopravvivere a lungo nonostante la malattia metastatizzata.

Purtroppo, come riportato in diversi studi nel contesto ormono-sensibile, non tutti i pazienti rispondono fino a due anni alla terapia sistemica combinata con la deprivazione di androgeni (ADT) più l’agente mirato al recettore degli androgeni (AR) [1– 4] o ADT più docetaxel [5]. Esistono anche corsi rapidi con progressione già dopo sei mesi. Per questi pazienti, lo sviluppo di terapie potenti è necessario anche nella fase mCRPC. In questo caso, due nuove terapie sono state aggiunte all’armamentario nel 2020 e nel 2021. Uno di questi, che utilizza olaparib, è già approvato nel contesto della mCRPC, in pazienti molecolarmente selezionati con mutazione BRCA1/2 dopo il fallimento di un agente ormonale innovativo (NHA) o in aggiunta alla chemioterapia contenente taxano (CHT) (non obbligatoria) [6,7].

Notizie sul cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)

1. puntare PSMA – PET CT PSMA e lutezio-PSMA^{(177Lu-PSMA-617})

L’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) è una glicoproteina legata alla membrana che è altamente espressa in un’alta percentuale di pazienti (fino al 75%) nella mCRPC [8]. Inoltre, è stato dimostrato che l’espressione di PSMA aumenta nel corso dello sviluppo dall’iperplasia prostatica benigna (BPH) al carcinoma prostatico invasivo e si correla di conseguenza con il punteggio Gleason e l’aggressività della malattia [9]. L’espressione di PSMA è altamente dipendente dal percorso AR e può essere upregolata dall’ADT e dai moderni agenti AR-targeting, come l’enzalutamide [10,11]. I protocolli di sperimentazione clinica corrispondenti stanno attualmente studiando la combinazione della terapia diretta contro il ^177PSMAe gli agenti orali che mirano all’AR (ENZA-p, NCT04419402).

L’imaging PSMA PET-CT con ^66Ga-PSMAè ora ampiamente utilizzato in Svizzera ed è stato quindi implementato e approvato per la stadiazione dei carcinomi prostatici localizzati ad alto rischio di recidiva biochimica dopo il trattamento locale definitivo e per la valutazione dell’idoneità al trattamento con ^177Lu-PSMA. L’applicazione nel carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio è nuova. In uno studio di fase III, è stato dimostrato che la PSMA PET-CT ha una sensibilità e una specificità significativamente più elevate per la positività dei linfonodi e il rilevamento di metastasi a distanza, rispetto alla stadiazione convenzionale con TC o scintigrafia ossea. Questo ha avuto un impatto significativo sulla gestione del trattamento nello studio.

In circa un quarto dei casi, dopo aver trovato metastasi a distanza sulla PSMA PET-CT, si è passati da una terapia potenzialmente curativa a una palliativa [12]. Attualmente si sta studiando se questa conoscenza aggiuntiva grazie alla PET-CT PSMA, spesso con upstaging, abbia un impatto sulla sopravvivenza o sia economicamente vantaggiosa.

La PSMA sta svolgendo un ruolo sempre più importante non solo nella diagnostica, ma anche nella terapia. Con i dati positivi dello studio di fase III del ^177LutezioPSMA-617 nello studio VISION, sarà presto disponibile un’altra opzione terapeutica nei pazienti mCRPC pretrattati [13]. Lo studio ha arruolato 831 pazienti mCRPC con lesioni positive alla PET PSMA, che sono stati pretrattati con almeno un NHA (nuovo agente ormonale) e una linea di chemioterapia a base di taxano. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere fino a sei cicli di ^{177Lu-PSMA-617}come infusione semisettimanale con lo standard di cura (SOC) consentito dal protocollo, rispetto al solo SOC (che consisteva principalmente in glucocorticosteroidi o in una seconda NHA, in quanto cabazitaxel, radio-223 o farmaci sperimentali non erano ammessi). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza globale (OS) con una OS mediana di 15,3 contro 11,3 mesi (HR 0,62, 95% CI: 0,52 a 0,74; p<0,001). Gli effetti collaterali > di grado 3 sono stati osservati nel 52,7% dei pazienti. La trombocitopenia (8% di grado 3) e l’anemia (13% di grado 3) sono state le più comuni. In generale, le reazioni avverse ai farmaci sono state ben gestibili, per cui la qualità di vita non è stata generalmente compromessa.

In Svizzera, ci sono alcuni centri selezionati, tra cui il nostro reparto di medicina nucleare di Bellinzona, che hanno potuto offrire ai pazienti un trattamento con ^177LutezioPSMA-617 per un anno, nell’ambito di un programma di uso compassionevole. Di conseguenza, siamo già stati in grado di acquisire una buona esperienza nella pratica clinica. Si devono ancora attendere le approvazioni normative da parte di Swissmedic in Svizzera e dell’EMA nell’UE. Pertanto, il trattamento personalizzato, riservato ai pazienti con metastasi ad alta espressione di PSMA, è attualmente considerato il nuovo standard di cura per i pazienti mCRPC pre-trattati.

L’intensità dell’espressione di PSMA ha probabilmente un valore prognostico per la risposta alla terapia con ^177LutezioPSMA-617, secondo i risultati dello studio iniziale. Quindi, una bassa espressione media di PSMA si è rivelata sfavorevole per la risposta, ma manca ancora una definizione precisa del cut-off SUV. [14]Nello studio TheraP di fase II, i partecipanti dovevano anche sottoporsi alla PET FDG come parte del processo di screening, per individuare le lesioni discordanti con deposito di FDG e le lesioni negative alla PET PSMA che precludevano la partecipazione allo studio. [15]. Nello Studio Vision, circa il 20% dei pazienti è stato escluso dalla terapia a causa di lesioni non adeguatamente memorizzate sulla PET PSMA-CT. Nella pratica clinica, i pazienti devono essere ben selezionati, perché quelli affetti da una malattia molto avanzata (superscan della scintigrafia ossea o metastasi epatiche estese) e da una bassa riserva di midollo osseo non beneficiano del trattamento molto complesso e costoso con ^177LutezioPSMA-617.

2. inibitori della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) in pazienti selezionati con mCRPC con alterazioni somatiche o genomiche nei difetti dei geni di riparazione omologa (HRD) – focus sui geni del cancro al seno (BRCA) 1 e 2

Gli inibitori della PARP sono diventati indispensabili nel trattamento di alcuni tumori solidi, come il carcinoma ovarico o mammario. A causa dell’uso diffuso, l’esperienza sul profilo degli effetti collaterali e sull’efficacia può essere raccolta già da tempo. Anche le alterazioni nei geni di riparazione del DNA, come BRCA1 e BRCA2, sono presenti in un numero significativo di pazienti affetti da cancro alla prostata e fungono da bersaglio.

Recentemente è stato riportato in letteratura che le mutazioni somatiche di BRACA1 sono presenti in circa il 9% delle mCRPC, e le mutazioni somatiche di BRCA2 sono presenti in circa il 2% [16]. Le mutazioni germinali sono più comuni nei pazienti con PCa avanzato (11,8%) rispetto alla popolazione generale di PCa [17]. Pertanto, le attuali linee guida raccomandano una ricerca precoce di alterazioni o mutazioni dei geni di riparazione del DNA (almeno BRCA1/2) nel tessuto tumorale – e quindi un test somatico. Questo dovrebbe essere fatto al più tardi all’inizio della fase refrattaria alla castrazione, poiché la terapia con l’inibitore PARP olaparib è ora approvata anche da Swissmedic a partire da questo momento. Sono disponibili anche le approvazioni dell’EMA e della FDA, a condizione che si possa rilevare una mutazione BRCA1 o 2.

Olaparib è stato approvato in Svizzera all’inizio di quest’anno, sulla base dei risultati dello studio randomizzato di fase III PROfound. In questo studio randomizzato e controllato, i pazienti con mCRPC hanno ricevuto una terapia con olaparib o con la Scelta dello sperimentatore (enzalutamide o abiraterone/prednisone).

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e inoltre ha raggiunto anche l’endpoint secondario chiave della OS nei pazienti con difetti in 15 geni HRR predefiniti [6,7]. Lo studio PROfound è stato progettato con due coorti nel braccio di olaparib, con la coorte A che comprendeva i pazienti con i difetti più comuni nei geni di riparazione del DNA, come BRCA1 e 2 e ATM, e la coorte B che comprendeva gli individui affetti da difetti di riparazione del DNA in altri 12 geni precedentemente specificati. Dopo la progressione radiologica nel braccio di controllo, è stato consentito un crossover con olaparib. Sebbene lo studio sia stato positivo per tutti gli endpoint nella coorte A (OS mediana 19,1 vs. 14,7 mesi; HR: 0,69 (95% CI: 0,5-0,97), l’analisi genetica esplorativa ha mostrato un beneficio significativo solo nelle pazienti con mutazioni o alterazioni di BRCA1/2 (HR 0,63, 95% CI: 0,42-0,95). L’hazard ratio (HR) per olaparib nelle mutazioni ATM è stato di 0,93 (95% CI: 0,53-1,75). Di conseguenza, il beneficio in presenza di una mutazione ATM è solo minimo. La conclusione è che questi risultati hanno portato all’approvazione normativa di olaparib solo per i pazienti con mCRPC con mutazioni BRCA1/2 e almeno un trattamento precedente con un agente mirato all’AR. Il profilo di tossicità era coerente con i rapporti precedenti.

Messaggi da portare a casa

• Con ^{177Lutezio-PSMA-617}e l’inibitore PARP Olaparib, sono disponibili due nuovi agenti per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico refrattario alla castrazione.
• Attualmente non vi è alcuna approvazione per la ^{terapia con 177Lutezio PSMA}.
• in Svizzera, ma è accessibile presso centri specializzati nell’ambito di un programma di uso compassionevole. Il trattamento del carcinoma prostatico metastatico refrattario alla castrazione con olaparib è possibile dal 2020, dopo l’approvazione.
• La ^{terapia con 177Lutezio PSMA}viene utilizzata dopo il fallimento di un agente mirato all’AR e di un taxano (docetaxel). La sequenza terapeutica ideale con cabazitaxel (uno standard consolidato dopo il fallimento del docetaxel) è attualmente ancora poco chiara e deve essere valutata individualmente.
• L’inibitore PARP olaparib è approvato per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico refrattario alla castrazione con mutazione BRCA1/2 dopo il pre-trattamento con almeno un nuovo agente ormonale. Il test per le mutazioni somatiche e/o germinali dei geni di riparazione del DNA è indicato nella mCRPC al più tardi nel momento in cui il paziente sarebbe idoneo al trattamento con olaparib.

Letteratura:

1. Fizazi K, et al: Abiraterone più Prednisone nel cancro alla prostata metastatico, sensibile alla castrazione. New England Journal of Medicine, 2017; 377: 352-360.
2. Chi KN, et al: TITAN: studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sull’apalutamide (ARN-509) più la terapia di deprivazione di androgeni (ADT) nel carcinoma prostatico metastatico sensibile all’ormone (mHSPC). Annali di Oncologia. 2016; 27: vi265.
3. Davis ID, et al: Enzalutamide con la terapia standard di prima linea nel cancro alla prostata metastatico. New England Journal of Medicine, 2019; 381: 121-131.
4. James ND, et al: Abiraterone per il cancro alla prostata non trattato in precedenza con la terapia ormonale. New England Journal of Medicine, 2017; 377: 338-351.
5. Sweeney CJ, et al: Terapia chemio-ormonale nel cancro alla prostata metastatico sensibile agli ormoni. New England Journal of Medicine, 2015; 373: 737-746.
6. de Bono J, et al: Olaparib per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. New England Journal of Medicine 2020; 382: 2091-2102.
7. Hussain M, et al: Sopravvivenza con Olaparib nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. New England Journal of Medicine 2020; 383: 2345-2357.
8. Vlachostergios PJ, et al: Assorbimento dell’antigene di membrana specifico per la prostata e sopravvivenza nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. Frontiere dell’oncologia. 2021; 11.
9. Sweat SD, et al: L’espressione dell’antigene di membrana specifico per la prostata è maggiore nell’adenocarcinoma prostatico e nelle metastasi linfonodali. Urologia. 1998; 52: 637-640.
10. Wright GL, et al.: Upregolazione dell’antigene di membrana specifico della prostata dopo la terapia di deprivazione androgenica. Urologia. 1996; 48: 326-34.
11. Rosar F, et al.: Nuove intuizioni nel paradigma dell’upregolazione dell’espressione di PSMA tumorale da parte del blocco del recettore degli androgeni: l’enzalutamide induce l’upregolazione di PSMA nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione anche nei pazienti che hanno avuto una progressione precedente con l’enzalutamide. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020; 47: 687-694.
12. Hofman MS, et al: PET-CT dell’antigene di membrana specifico della prostata nei pazienti con cancro alla prostata ad alto rischio prima della chirurgia o della radioterapia ad intento curativo (proPSMA): uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico. The Lancet. 2020; 395: 1208-1216.
13. Sartor O, et al: Lutezio-177-PSMA-617 per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione. New England Journal of Medicine. 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107322. Pubblicato prima della stampa.
14. Seifert R, et al.: Analisi dell’espressione di PSMA e dell’esito nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato sottoposti a terapia con radioligandi 177Lu-PSMA-617. Teranostica. 2020; 10: 7812-7820.
15. Hofman MS, et al: 177Lu-PSMA-617 rispetto a cabazitaxel nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (TheraP): uno studio randomizzato, in aperto, di fase 2. The Lancet. 2021; 397: 797-804.
16. Mahal BA, et al: Differenze razziali nel profilo genomico del cancro alla prostata. New England Journal of Medicine 2020; 383: 1083-1085.
17. Pritchard CC, et al: Mutazioni ereditarie del gene DNA-Repair negli uomini con cancro alla prostata metastatico. N Engl J Med. 2016; 375: 443-453.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(4): 6-9