La conferenza dell’American Heart Association a Chicago ha attirato l’attenzione soprattutto per gli aggiornamenti di due studi attesi da tempo. A questo punto, i risultati più importanti degli studi IMPROVE-IT e DAPT saranno esaminati in modo più dettagliato. Come dovrebbero essere classificati i dati e quale rilevanza pratica hanno?
(ag) È chiaro che la riduzione del colesterolo LDL è un pilastro principale della prevenzione cardiovascolare. Le prove provengono principalmente dagli studi con le statine. Questi hanno mostrato una riduzione della morbilità e della mortalità (le statine ad alto dosaggio hanno ridotto ancora di più il tasso di eventi cardiovascolari non fatali). Ad oggi, nessun’altra terapia per la riduzione dei lipidi è stata in grado di dimostrare un beneficio clinico come aggiunta alle statine (fibrati, niacina, inibitori della CETP). Le linee guida AHA/ACC sottolineano anche l’uso relativamente aggressivo delle statine. IMPROVE-IT voleva ora dimostrare che la riduzione del 20% di LDL prevista con ezetimibe (rispetto alle statine) si riflette anche nei risultati clinici. Non si tratta solo del più grande studio sul tema dei farmaci per la riduzione dei lipidi, ma anche del più lungo. I dati chiave: sono stati studiati 18.144 pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), reclutati in 1158 centri in 39 Paesi e seguiti per una media di sette anni. La domanda era in che misura i pazienti con ACS ad alto rischio che hanno già bassi livelli di colesterolo LDL (50-125 mg/dl o 50-100 mg/dl se stavano già assumendo una statina) traggono beneficio dall’aggiunta di una non-statina al loro trattamento standard con statine. I risultati possono essere considerati positivi.
Benefici confermati – Sicurezza buona
I pazienti, che dovevano avere almeno 50 anni, sono stati inclusi nello studio entro dieci giorni dal ricovero (circa 5000 a causa di STEMI, il resto a causa di NSTEMI o angina pectoris instabile). Tutti avevano almeno una caratteristica che li caratterizzava come pazienti ad alto rischio di futuri eventi cardiovascolari, ad esempio un precedente attacco cardiaco, diabete, malattia occlusiva arteriosa periferica o malattia cerebrovascolare, malattia coronarica in più arterie o precedente intervento di bypass. 9077 hanno ricevuto la statina simvastatina (40 mg), 9067 hanno assunto anche ezetimibe (10 mg), un cosiddetto inibitore del riassorbimento del colesterolo.
Rispetto al gruppo che ha ricevuto solo simvastatina e placebo, il gruppo di studio che ha ricevuto ezetimibe aggiuntivo ha mostrato un rischio cardiovascolare inferiore del 6,4% (endpoint primario composto da morte cardiovascolare, infarto del miocardio, angina instabile con ricovero in ospedale, rivascolarizzazione coronarica o ictus). Il tasso di eventi è stato del 34,7 contro il 32,7% nei gruppi di controllo e di studio, rispettivamente (HR 0,936, CI 0,887-0,988, p=0,016). Per quanto riguarda l’infarto e l’ictus, la probabilità è stata ridotta del 14% ciascuno (in modo significativo per il primo, ma quasi per nulla per il secondo). I pazienti con Ezetimibe erano anche significativamente meno a rischio di ictus ischemico (riduzione del rischio del 21%, p=0,008). Non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.
L’aggiunta di ezetimibe non ha comportato un aumento rilevante degli effetti collaterali (ad esempio, problemi muscolari o alla cistifellea, cancro) e la sicurezza è stata costantemente buona.
Più è profondo, meglio è?
L’aggiunta di ezetimibe al trattamento con simvastatina riduce quindi la probabilità di futuri problemi cardiovascolari come l’infarto o l’ictus nei pazienti ad alto rischio di ACS. L’ulteriore abbassamento delle LDL comporta quindi un beneficio rilevante. Sebbene i risultati siano di entità piuttosto moderata, in considerazione del buon profilo di sicurezza, alcuni esperti li considerano sufficienti per giustificare tale terapia nella pratica clinica.
La terapia duale ha ridotto il colesterolo LDL a una media di circa 54 mg/dl (rispetto a 69 mg/dl nel gruppo di controllo). È degno di nota il fatto che i pazienti che hanno già un livello basso e hanno raggiunto il target LDL clinicamente appropriato, beneficiano di una riduzione ancora maggiore. Nella pratica clinica di tutti i giorni, difficilmente si penserebbe di trattare questi pazienti con un ulteriore farmaco per la riduzione dei lipidi. Secondo gli autori, tuttavia, in questo caso vale il principio “ancora più basso è ancora meglio”. Questo può essere visto come una conferma dei risultati dello studio TIMI, che ha mostrato risultati clinici migliori con una statina particolarmente potente che abbassava anche i livelli di LDL più delle statine a dosaggio normale. Conferma l’ipotesi LDL, secondo cui una riduzione dell’LDL-C previene gli eventi cardiovascolari. Le linee guida future potrebbero fare riferimento a questo risultato.
I critici hanno notato che molte cose sono cambiate dall’inizio dello studio IMRPOVE-IT e che simvastatina 40 mg non è più ampiamente utilizzata nella pratica (poiché le linee guida statunitensi raccomandano statine a dosi più elevate). Secondo questa opinione, sarebbe stato più interessante testare l’aggiunta di ezetimibe con statine più forti.
DAPT – Cosa è emerso?
Il secondo studio molto atteso è stato lo studio DAPT (Fig. 1). Ha testato la doppia inibizione piastrinica prolungata nei pazienti con malattia coronarica e uno stent a rilascio di farmaco (DES) in posizione. Per essere chiari, il trattamento antiaggregante doppio di 30 mesi (aspirina più clopidogrel o prasugrel) ha causato un numero significativamente inferiore di coaguli di sangue negli stent e di attacchi cardiaci rispetto al corrispondente trattamento più breve (12 mesi più 18 mesi di aspirina + placebo). Questi risultati vanno oltre la pratica clinica attuale: le raccomandazioni statunitensi consigliano solo dodici mesi di doppia inibizione piastrinica dopo l’impianto di DES, mentre le raccomandazioni europee consigliano addirittura da sei a un massimo di dodici mesi.
9961 pazienti sono stati randomizzati e seguiti per circa tre anni (33 mesi). In particolare, con la terapia prolungata (n=5020), il rischio della cosiddetta trombosi in-stent è stato ridotto di oltre la metà dopo 30 mesi: Nel gruppo di studio, il tasso di trombosi dello stent, l’endpoint primario, era dello 0,4% (vs. 1,4%, HR 0,29, CI 0,17-0,48, p<0,001). Anche l’endpoint co-primario costituito da eventi avversi cardiovascolari o cerebrovascolari rilevanti ha mostrato una differenza significativa del 29% a favore della variante terapeutica a 30 mesi. Un componente importante di questo, il tasso di infarto, è stato del 2,1% (rispetto a quello del paziente). 4,1%, HR 0,47, CI 0,37-0,61, p<0,001) e quindi è stato anche ridotto della metà. Il beneficio in termini di trombosi nello stent e di infarto miocardico è stato riscontrato in tutte le combinazioni di farmaci, negli stent più nuovi e in quelli più vecchi e in tutti i gruppi di rischio. Il beneficio ha superato il rischio di una terapia prolungata, almeno nell’analisi primaria: Sebbene ci sia stata un’incidenza significativamente più alta di emorragie da moderate a gravi (endpoint primario di sicurezza: 2,5 vs. 1,6%), il tasso di mortalità è stato basso in entrambi i gruppi e non ha mostrato differenze significative.
Sorprendente aumento della mortalità
La somministrazione a 30 mesi non ha ridotto i tassi di mortalità per tutte le cause o di ictus. Al contrario, un’analisi secondaria che includeva anche i dati dopo la cessazione della terapia (dopo 33 mesi) ha mostrato un aumento dello 0,8% della mortalità per tutte le cause per il gruppo di studio (apparentemente dovuta a traumi e cancro e non a cause cardiovascolari). Questa differenza è significativa ed era del tutto inaspettata. Insieme all’aumento dei tassi di sanguinamento, ha offuscato i risultati altrimenti buoni. Gli autori dello studio sospettano che ci siano state differenze nel reclutamento tra i gruppi di studio. Le persone con cancro già diagnosticato potrebbero essere state distribuite in modo diverso. Alla luce di questo risultato sorprendente, hanno intrapreso una meta-analisi [1] di molti studi clinici di grandi dimensioni che avevano anche studiato la doppia inibizione piastrinica (con durata variabile della terapia). Non c’è stata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause o non cardiovascolare per la durata del trattamento più lunga rispetto alla sola aspirina o al trattamento più breve. Pertanto, al momento stanno ipotizzando una singola scoperta.
Risultato importante con limitazioni
Mentre in precedenza era chiaro che la doppia terapia antiaggregante era assolutamente essenziale nella prevenzione per tutti questi pazienti – dopo tutto, un coagulo di sangue, sia nello stent che in altri vasi sanguigni, è uno dei rischi più pericolosi dopo il posizionamento di un DES. Tuttavia, il fatto che i benefici continuino oltre la durata standard di un anno non è mai stato confermato in uno studio così ampio e ben alimentato. Da un lato, la doppia inibizione piastrinica per un periodo di tempo più lungo può quindi essere presa in considerazione in alcuni pazienti. La selezione dei soggetti idonei è fondamentale (lo studio ha escluso i pazienti con emorragia maggiore prima o un anno dopo lo stenting/la terapia antipiastrinica doppia). È interessante notare che sembra esserci una sorta di fenomeno di rimbalzo: dopo l’interruzione della terapia antiaggregante doppia, il rischio ischemico aumenta per circa tre mesi [2], motivo per cui al congresso è stata discussa l’opzione di una terapia antiaggregante doppia continuata, anche a vita, per alcuni pazienti ad alto rischio.
D’altra parte, l’aumento del tasso di sanguinamento deve essere preso in considerazione in ogni caso. Lo studio ha anche testato la sua ipotesi, come detto, solo nei pazienti in cui era chiaro che tolleravano bene la terapia antipiastrinica doppia per un anno. Inoltre, i risultati non possono essere generalizzati (sono stati testati solo alcuni tipi di stent e di farmaci antiaggreganti e non sono stati confrontati tra loro).
Lo studio è stato pubblicato in parallelo sul New England Journal of Medicine [3].
Fonte: Sessioni scientifiche 2014 dell’American Heart Association (AHA), 15-19 novembre 2014, Chicago.
Letteratura:
- Elmariah S, et al: Durata prolungata della terapia antipiastrinica doppia e mortalità. The Lancet. Pubblicato online: 16 novembre 2014.
- Garratt KN, et al: Circulation 2014 Nov 16. pii: CIRCULATIONAHA.114.013570 [Epub ahead of print].
- Mauri L, et al: N Engl J Med 2014; 371: 2155-2166.
CARDIOVASC 2015; 14(1): 36-38
