Quali sono i vantaggi di lenalidomide e pomalidomide?

Al Congresso ASH di New Orleans, l’attenzione si è concentrata sull’efficacia e la sicurezza di lenalidomide più desametasone a basso dosaggio nel trattamento dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Mostra anche una buona efficacia nella terapia di mantenimento, nella sindrome mielodisplastica e come coadiuvante del regime RCHOP21 nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Per il mieloma multiplo refrattario e recidivato, la pomalidomide con desametasone a basso dosaggio è una nuova potenziale opzione di trattamento.

(ag) Thierry Facon, MD, Lille, ha presentato i primi risultati dello studio di fase III FIRST, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della combinazione di lenalidomide più desametasone a basso dosaggio (Rd) con quella di melfalan, prednisone e talidomide (MPT) [1]. “L’MPT è una terapia standard per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM). La combinazione ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza globale e libera da progressione rispetto al solo melfalan e prednisone. La lenalidomide, a sua volta, ha prolungato la sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti e ha mostrato meno effetti collaterali quando è stata combinata con il desametasone a basso dosaggio rispetto a quello ad alto dosaggio” [2].

Lo studio FIRST

1623 pazienti NDMM di età ≥65 anni o non eleggibili al trapianto di cellule staminali (SCT) sono stati randomizzati in uno dei tre bracci:

Braccio A: Rd in cicli di 28 giorni fino alla progressione della malattia.
Braccio B: Rd in cicli di 28 giorni per 72 settimane (18 cicli).
Braccio C: MPT in un ciclo di 42 giorni per 72 settimane (12 cicli).

Sono stati esclusi i pazienti in dialisi. Le dosi iniziali di lenalidomide e desametasone sono state regolate in base alla funzione renale e all’età, il melfalan in base all’età, alla misurazione assoluta dei neutrofili, alla concentrazione di piastrine e alla funzione renale, e la talidomide in base all’età.

L’endpoint primario era la differenza nella sopravvivenza libera da progressione nei bracci A e C. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale (ORR), il tempo alla risposta e la durata (DOR), la sicurezza e la qualità di vita (QOL).

Risultati: Ad oggi, 121 pazienti del Braccio A stanno assumendo Rd in modo continuativo. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario: una riduzione del 28% del rischio di progressione o morte (p=0,00006). L’analisi intermedia pre-pianificata della sopravvivenza globale ha mostrato una riduzione del 22% del rischio di morte per il Braccio A rispetto al Braccio C (p=0,01685), ma il cut-off prespecificato non è stato raggiunto (p<0,0096). Anche tutti gli altri endpoint secondari hanno mostrato miglioramenti significativi. Gli eventi avversi rilevanti di grado 3 e 4 sono stati neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, infezione, neuropatia e trombosi.

“Quindi il trattamento continuo con Rd ha mostrato miglioramenti significativi rispetto alla terapia MPT. Il profilo di sicurezza era gestibile”, ha concluso il dottor Facon.

Lenalidomide nella terapia di mantenimento

Il ruolo della lenalidomide nella terapia di mantenimento nei pazienti con mieloma multiplo (MM) è stato studiato da Preet Paul Singh, MD, Rochester, in una revisione sistematica e meta-analisi [3]. “Abbiamo esaminato i dati di cinque studi controllati randomizzati (RCT), tra cui quattro studi di fase III. In totale, la popolazione di pazienti comprendeva 1935 persone che avevano già subito un trapianto di cellule staminali autologhe o la sola terapia di induzione”.

La meta-analisi conclude che la sopravvivenza libera da progressione è significativamente prolungata con lenalidomide rispetto a placebo/nessun mantenimento (p<0,001). Inoltre, c’è stato un miglioramento moderato ma significativo della sopravvivenza globale (p=0,013). Il rischio di effetti collaterali di grado 3 e 4 è aumentato, compreso un aumento di due volte del numero di tumori primari successivi. “Inoltre, la grande eterogeneità nel calcolo della sopravvivenza globale all’interno dei diversi protocolli di studio limita il valore informativo della meta-analisi”, conclude Singh.

Mieloma multiplo recidivato e refrattario

“La sopravvivenza dei pazienti con MM refrattari alle attuali opzioni terapeutiche è breve [4]”, ha introdotto la sua presentazione Jesús F. San Miguel, MD, Salamanca [5]. “La profondità della risposta gioca un ruolo fondamentale nel migliorare i risultati. La pomalidomide è un agente immunomodulatore orale con tre modalità d’azione primarie: attività diretta contro il mieloma, inibizione del supporto delle cellule stromali e immunomodulazione [6]”.

L’FDA ha approvato la pomalidomide per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) con  ≥2 trattamenti precedenti (tra cui lenalidomide e bortezomib e progressione della malattia dopo o entro 60 giorni dal completamento dell’ultima linea di terapia). La Commissione europea ha seguito l’esempio a metà del 2013. Un RCT di fase III, denominato MM-003, ha ora dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario) e della sopravvivenza globale (endpoint secondario) per i pazienti che assumono pomalidomide più desametasone a basso dosaggio rispetto al desametasone ad alto dosaggio. Il farmaco è stato tollerato relativamente bene. In concreto, il disegno dello studio era il seguente:

Braccio A: 302 pazienti in trattamento con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio.
Braccio B: 153 pazienti in trattamento con desametasone ad alto dosaggio.

Le caratteristiche dei pazienti erano bilanciate nei due gruppi. Il numero mediano di terapie precedenti era di cinque. Il 75% dei pazienti era refrattario a bortezomib e lenalidomide.

Risultati: Il braccio A ha mostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario). Anche la sopravvivenza complessiva è migliorata in tutti i sottogruppi analizzati. Questo risultato è stato significativo soprattutto nei pazienti con ≤3 trattamenti precedenti e in quelli che erano refrattari alla lenalidomide in ultima linea. Anche l’ORR, un altro endpoint secondario, ha mostrato un aumento significativo nel braccio A. Inoltre, 17 pazienti (6%) hanno ottenuto una risposta parziale molto buona. Inoltre, 17 pazienti (6%) hanno ottenuto una risposta parziale molto buona.
“In questo collettivo pesantemente pretrattato, la pomalidomide con desametasone a basso dosaggio ha mostrato un’efficacia costante, indipendentemente dal numero o dal tipo di terapie precedenti. La combinazione dovrebbe quindi essere considerata lo standard di cura per i pazienti con RRMM. Sono stati osservati benefici significativi in termini di sopravvivenza globale nei pazienti che hanno ricevuto questa combinazione precocemente e in quelli che erano refrattari alla lenalidomide. È importante notare che la lenalidomide come ultima terapia precedente non ha influito negativamente sui tassi di risposta o di sopravvivenza”, ha concluso il dottor San Miguel.

Lenalidomide in MDS e DLBCL

All’ASH sono stati presentati anche i risultati su lenalidomide nel trattamento del sidroma mielodisplastico (MDS) [7] e del linfoma diffuso a grandi cellule B [8].
L’efficacia e la sicurezza della lenalidomide nei pazienti affetti da MDS trasfusione-dipendenti con rischio basso o intermedio e con del(5q) sono state confermate da due grandi studi multicentrici (MDS-003, MDS-004) [9, 10]. In un’analisi su 181 pazienti, i singoli fattori sono stati esaminati più da vicino. Potrebbe essere mostrato: Nei pazienti con MDS a rischio basso o Int-1 definito dall’IPSS, del(5q)/del(5q) più un’anomalia aggiuntiva, il raggiungimento della risposta citogenetica con lenalidomide è stato correlato a una “indipendenza dalla trasfusione di globuli rossi” (RBC-TI) di ≥26 settimane e a un rischio ridotto di leucemia mieloide acuta (AML) o di morte. Sebbene siano necessari ulteriori studi a causa delle dimensioni ridotte del campione, i dati forniscono comunque ulteriori prove a favore della lenalidomide come agente modificatore della malattia nei pazienti con MDS dipendenti dalla trasfusione di RBC.

“Lo standard per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) più vecchio e non trattato è il regime RCHOP21, cioè rituximab, ciclofosfamide, idrossidaunorubicina, vincristina e prednisolone. Tuttavia, il 40% dei pazienti sperimenta un fallimento. La lenalidomide (L) ha mostrato attività nel DLBCL pesantemente pretrattato e i dati in vivo e in vitro hanno evidenziato il sinergismo con il rituximab”, afferma Annalisa Chiappella, Torino. Uno studio di fase I ha concluso che LRCHOP21 può essere un’opzione di trattamento plausibile per i DLBCL più anziani non trattati [11]. Ora questi risultati sono stati confermati da uno studio di fase II presentato all’ASH: la terapia era con lenalidomide 15 mg più RCHOP21. Dopo sei cicli (ciascuno dal giorno 1 al 14), l’ORR è stato del 92%, la remissione completa dell’86% e la remissione parziale del 6%. Il tasso di sopravvivenza globale a due anni è stato del 92% e il tasso libero da progressione dell’80%. La tossicità ematologica ed extra-ematologica è stata lieve.

Quindi, in sintesi, LRCHOP21 è efficace, secondo Chiappella. Questo è risultato evidente anche nel confronto dei cosiddetti sottogruppi di “cellule B del centro germinale” (GCB): “I dati sono incoraggianti e giustificano un futuro studio di fase III di confronto tra LRCHOP21 e RCHOP21 nel DLBCL non GCB non trattato”.

Fonte: 55° Meeting annuale ASH, 7-10 dicembre 2013, New Orleans

Letteratura:

1. Facon T, et al: Risultati iniziali di fase 3 del primo studio (Frontline Investigation Of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) (MM-020/IFM 07 01) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non eleggibili al trapianto di cellule staminali (SCT). ASH Abstract #2.
2. Rajkumar SV, et al: Lenalidomide più desametasone ad alto dosaggio rispetto a lenalidomide più desametasone a basso dosaggio come terapia iniziale per il mieloma multiplo di nuova diagnosi: uno studio randomizzato controllato in aperto. Lancet Oncol 2010 Jan; 11(1): 29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70284-0. epub 2009 Oct 21.
3. Singh PP, et al: Terapia di mantenimento con lenalidomide nel mieloma multiplo: una meta-analisi di studi randomizzati. ASH Abstract #407.
4. Kumar SK, et al: Rischio di progressione e sopravvivenza nel mieloma multiplo recidivante dopo la terapia con IMiDs e bortezomib: uno studio multicentrico dell’International Myeloma Working Group. Leucemia 2012 gennaio; 26(1): 149-157. doi: 10.1038/leu.2011.196. Epub 2011 Jul 29.
5. San Miguel JF, et al: Esiti dei pazienti in base alle terapie precedenti e alla profondità della risposta: analisi di MM-003, uno studio di fase 3 di confronto tra pomalidomide + desametasone a basso dosaggio (POM + LoDEX) e desametasone ad alto dosaggio (HiDEX) nel mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM). ASH Abstract #686.
6. Quach H, et al: Meccanismo d’azione dei farmaci immunomodulatori (IMiDS) nel mieloma multiplo. Leucemia 2010 gennaio; 24(1): 22-32. doi: 10.1038/leu.2009.236. Epub 2009 Nov 12.
7. Sekeres MA, et al: Associazione della risposta citogenetica (CyR) con l’indipendenza dalla trasfusione di RBC (RBC-TI) e la sopravvivenza libera da AML nei pazienti trattati con lenalidomide (LEN) con sindromi mielodisplastiche (MDS) a basso/intero rischio IPSS con Del(5q). ASH Abstract #390.
8. Chiappella A, et al: Risultati finali dello studio di fase II di lenalidomide più rituximab-CHOP21 nel linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato dell’anziano, incentrato sull’analisi della cellula di origine: studio REAL07 della Fondazione Italiana Linfomi. Abstract ASH #850.
9. List A, et al: Lenalidomide nella sindrome mielodisplastica con delezione del cromosoma 5q. N Engl J Med 2006 Oct 5; 355(14): 1456-1465.
10. Fenaux P, et al: Uno studio randomizzato di fase 3 di lenalidomide rispetto al placebo in pazienti dipendenti dalla trasfusione di RBC con sindromi mielodisplastiche a rischio basso/intermedio-1 con del5q. Sangue 2011 Oct 6; 118(14): 3765-3776. doi: 10.1182/blood-2011-01-330126. epub 2011 Jul 13.
11. Chiappella A, et al: Lenalidomide più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone e rituximab è sicura ed efficace nei pazienti anziani non trattati con linfoma diffuso a grandi cellule B: uno studio di fase I della Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2013 Nov; 98(11): 1732-1738. doi: 10.3324/haematol.2013.085134. Pubblicato il 28 giugno 2013.

InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(1): 28-30