Le Sessioni Hot Line sono tradizionalmente le sessioni più frequentate del Congresso ESC, in quanto presentano nuovi risultati di studi rilevanti per la pratica e potenzialmente in grado di cambiarla, provenienti dall’intero campo della ricerca cardiologica. Anche quest’anno, ci sono stati risultati entusiasmanti, soprattutto nel campo dell’insufficienza cardiaca.
In primo luogo, ovviamente, hanno attirato l’attenzione i risultati sorprendenti del programma ODYSSEY, che ha testato i nuovi inibitori della PCSK9. Se ne parla altrove in questo numero (Rapporto del Congresso del Vertice sulla Prevenzione, pag. 22). Ma quali altri studi erano molto attesi? Di seguito una selezione.
PARADIGM HF: una svolta nella terapia dell’insufficienza cardiaca?
Il più grande studio finora condotto nel campo della terapia dell’insufficienza cardiaca ha già fatto notizia in primavera: È stato interrotto su consiglio di una commissione indipendente. Ciò era dovuto al “vantaggio schiacciante” di LCZ696 rispetto all’enalapril, un ACE-inibitore. Sono stati randomizzati 8399 pazienti con classe NYHA II-IV e una frazione di eiezione uguale o inferiore al 40%. Hanno ricevuto LCZ696 (200 mg due volte al giorno, n=4187) o enalapril (10 mg due volte al giorno, n=4212) in aggiunta alla loro precedente terapia migliore. LCZ696 è un inibitore della neprilisina del recettore dell’angiotensina (ARNI). Ha un meccanismo d’azione unico e apparentemente riduce il carico sul cuore in crisi.
I ricercatori hanno voluto dimostrare che la terapia senza ACE-inibitori è possibile ed efficace – come dimostrano i dati attuali con un successo eccezionale: rispetto all’enalapril, LCZ696 ha ridotto in modo altamente significativo il rischio di morte per cause cardiovascolari del 20% (13,3 vs. 16,5%) e il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 21% (12,8 vs. 15,6%). Il rischio di mortalità per tutte le cause (endpoint secondario) è stato ridotto significativamente del 16% con LCZ696 rispetto a enalapril (17,0 vs. 19,8%).
Per l’endpoint primario, un composito di decessi cardiovascolari e ricoveri per insufficienza cardiaca, c’è stata una riduzione del rischio del 20% (21,8 vs. 26,5%, p=0,0000002).
Non ci sono stati problemi di sicurezza rilevanti con il nuovo agente: sebbene i pazienti in terapia con LCZ696 abbiano avuto un numero significativamente maggiore di ipotensione sintomatica, questa ha richiesto molto raramente l’interruzione della terapia. Al contrario, i pazienti del gruppo LCZ696 che hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali sono stati ancora meno rispetto al gruppo enalapril (10,7 vs. 12,3%, p=0,03). Inoltre, l’angioedema grave, che era stato osservato con un principio attivo correlato, non si è verificato con maggiore frequenza.
A causa dei risultati impressionanti, gli autori sottolineano la rilevanza dello studio: a differenza di altri studi, LCZ696 non è stato confrontato con il placebo, ma con l’ACE inibitore gold standard nella dose gold standard, cioè con una pietra miliare della terapia standard precedentemente indiscussa. L’approvazione negli Stati Uniti e in Europa è quindi solo una questione di tempo, soprattutto perché LCZ696 ha ottenuto lo status di fast-track dalla FDA. Lo studio è stato appena pubblicato sul New England Journal of Medicine [1].
CONFIRM-HF: la sostituzione del ferro per via endovenosa porta benefici
CONFIRM-HF è stato progettato per rispondere alla misura in cui i pazienti con insufficienza cardiaca con carenza di ferro confermata traggono beneficio sintomatico da 52 settimane di integrazione di ferro per via endovenosa (n=152). Il ferro applicato per via endovenosa era una soluzione di carbossimaltosio di ferro (FCM). Altri 152 pazienti hanno ricevuto una soluzione salina (placebo).
I ricercatori erano particolarmente interessati all’efficacia e alla sicurezza a lungo termine della sostituzione del ferro. La carenza di ferro è una comorbidità molto comune nell’insufficienza cardiaca e mostra associazioni con una ridotta capacità funzionale, una scarsa qualità di vita e un aumento della mortalità – indipendentemente dalla presenza di anemia. In totale, è stata somministrata una dose totale mediana di 1500 mg di ferro durante l’intero periodo di studio. Oltre il 75% dei pazienti ha avuto bisogno di un massimo di due iniezioni per mantenere stabili i parametri del ferro.
Rispetto al gruppo placebo, i pazienti con integrazione di ferro hanno completato 36 metri in più nel test del cammino di sei minuti alla settimana 52 (p<0,001). Nell’endpoint primario (distanza del test del cammino dopo 24 settimane), il gruppo verum ha già ottenuto un beneficio di 33 metri rispetto al placebo (p=0,002). Il beneficio si è esteso a tutti i sottogruppi (pazienti con o senza anemia). Con l’integrazione di ferro sono stati notati altri miglioramenti significativi in altre misure dello stato funzionale e della qualità di vita. Inoltre, la sostituzione è stata associata a un numero significativamente inferiore di ricoveri per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (riduzione del rischio del -61%). Tuttavia, il numero di decessi è stato lo stesso in entrambi i gruppi, il che, secondo i responsabili dello studio, potrebbe essere attribuito al tempo di follow-up troppo breve.
Va notato che un miglioramento così stabile e clinicamente significativo nel test di deambulazione è stato visto per l’ultima volta solo con la terapia di risincronizzazione cardiaca, hanno detto i ricercatori. Nel complesso, chiedono una maggiore integrazione della sostituzione del ferro nelle prossime Linee Guida ESC 2016. La pubblicazione dello studio si trova nella rivista European Heart Journal [2].
SIGNIFICA: revisione EMA dell’ivabradina
In questo studio su larga scala, sono stati esaminati 19.102 pazienti con malattia coronarica stabile (senza insufficienza cardiaca clinica) e una frequenza cardiaca di almeno 70 battiti/minuto. Hanno ricevuto l’ivabradina come aggiunta alla terapia standard per la riduzione della frequenza.
Questa combinazione ha dimostrato di non avere alcun effetto nei pazienti con malattia coronarica stabile (l’endpoint primario era costituito da eventi cardiovascolari combinati, come morte e infarto del miocardio). La combinazione deve essere usata con molta cautela nei pazienti con forme gravi di angina. Questo sottogruppo, che rappresentava più della metà di tutti i pazienti (circa 12.000 persone), ha mostrato esiti significativamente peggiori. Un risultato del tutto inaspettato che ha suscitato una grande sorpresa e molte discussioni al Congresso ESC.
Inoltre, su una media di quasi 28 mesi, il 6,8% dei pazienti con ivabradina e il 6,4% del gruppo placebo hanno raggiunto l’endpoint primario (p=0,20) – questo nonostante la contemporanea riduzione della frequenza cardiaca. In una certa misura, questo può anche essere visto come un cambiamento di paradigma della precedente ipotesi della frequenza cardiaca (“rallentare il cuore – sconfiggere la malattia”). Come minimo, si deve dubitare dell’eccessiva riduzione della frequenza. Anche il dosaggio gioca un ruolo importante.
A causa della revisione in corso dello studio (o dello stato di approvazione dell’ivabradina) da parte dell’EMA, i responsabili dello studio non hanno partecipato alla conferenza stampa ufficiale dell’ESC. Ciò era giustificato dal leggero ma significativo aumento del rischio con l’ivabradina nell’endpoint primario del sottogruppo con angina sintomatica (classe CCS II-IV). Lo studio è disponibile sul New England Journal of Medicine [3].
NECTAR-HF: la stimolazione del nervo vago non fa nulla.
Questo studio si è concentrato su una nuova terapia per l’insufficienza cardiaca: la stimolazione del nervo vago destro impiantato (VNS). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, si dice che il nervo vago non sia sufficientemente attivo. Lo studio ha incluso 96 pazienti con insufficienza cardiaca in terapia farmacologica ottimale provenienti da 24 centri dell’Europa occidentale. È stato testato un trattamento VNS di sei mesi, rispetto al placebo (impianto non attivo). In tutti i pazienti sono stati impiantati due componenti del dispositivo: Lo stimolatore è stato impiantato nel collo vicino al nervo vago destro e il generatore di impulsi sotto la pelle del torace. Il gruppo verum ha ricevuto una dose singola con una potenza media di 1,24 mA.
Non ci sono state differenze rilevanti tra i due gruppi nell’endpoint primario (variazione dell’indice LVESD, diametro endosistolico del ventricolo sinistro a sei mesi), negli endpoint ecocardiografici secondari, nella capacità di esercizio o nei biomarcatori sierici. Solo in tre parametri relativi alla qualità della vita è stato possibile misurare differenze significative a favore della terapia VNS (talvolta nel questionario SF-36). Secondo il responsabile dello studio, queste differenze devono essere interpretate con cautela, in quanto l’accecamento era molto difficile a causa del tipo di terapia (i pazienti possono sentire l’impulso, soprattutto a dosi più elevate).
L’inesistente successo primario di questa terapia ha sorpreso i responsabili dello studio: dopo tutto, i dati preclinici mostrano un beneficio stabile della VNS. Almeno il trattamento è stato relativamente sicuro: le infezioni si sono verificate nel 7,4% dei pazienti, il che è paragonabile ai tassi nei pazienti con epilessia in cui la VNS è già utilizzata con successo.
Il fallimento della terapia nell’insufficienza cardiaca potrebbe essere attribuito a tre possibili cause:
- Il dosaggio ottimale della stimolazione è in gran parte sconosciuto (in questo studio era di 1,24-1,42 mA).
- I pazienti del NECTAR-HF erano già in terapia farmacologica relativamente ben controllata, il che potrebbe aver attenuato il beneficio della VNS.
- A sei mesi, il periodo di studio potrebbe essere stato troppo breve per vedere i cambiamenti nella funzione cardiaca.
Questo studio è stato pubblicato anche sull’European Heart Journal [4].
Fonte: Congresso ESC, dal 30 agosto al 3 settembre 2014, Barcellona.
Letteratura:
- McMurray JJV, et al: Inibizione dell’angiotensina-neprilisina rispetto all’enalapril nell’insufficienza cardiaca. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004.
- Ponikowski P, et al.: Effetti benefici della terapia di ferro endovenosa a lungo termine con carbossimaltosio ferrico nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica e carenza di ferro. Eur Heart J 2014; 31 agosto. doi: 10.1093/eurheartj/ehu385 [Epub ahead of print].
- Fox K, et al: Ivabradina nella malattia coronarica stabile senza insufficienza cardiaca clinica. N Engl J Med 2014; 371: 1091-1099.
- Zannad F, et al: Stimolazione vagale cronica per il trattamento dell’insufficienza cardiaca a bassa frazione di eiezione: risultati dello studio randomizzato e controllato sulla terapia cardiaca neurale per l’insufficienza cardiaca (NECTAR-HF). Eur Heart J 2014; 31 agosto. doi: 10.1093/eurheartj/ehu345 [Epub ahead of print].
CARDIOVASC 2014; 13(5): 32-34
