Quando e in quale combinazione?

Le attuali linee guida terapeutiche per il diabete mellito di tipo 2 prevedono l’uso dell’insulina come terapia iniziale e come opzione terapeutica successiva in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici [1]. Questo articolo si concentra sui diversi modi in cui la terapia insulinica può essere impiegata nel trattamento del diabete di tipo 2. In particolare, vengono discusse le possibili combinazioni dell’insulina con altri farmaci antidiabetici.

Dopo che Banting e Best furono in grado di isolare l’insulina dal pancreas dei bovini nel 1921, l’insulina fu somministrata ai primi bambini con diabete mellito di tipo 1 in Canada nel luglio 1922. Fino a questo momento, tutti i bambini con diabete di tipo 1 sono morti in un tempo relativamente breve. Ted Ryder fu una delle prime persone ad essere trattate con l’insulina nel luglio 1922 – all’epoca aveva cinque anni e morì all’età di 76 anni senza alcuna complicazione del diabete. Oggi, grazie alle possibilità della moderna terapia insulinica, i bambini con diabete di tipo 1 hanno addirittura un’aspettativa di vita praticamente normale, se il diabete è ben controllato. L’insulina è indispensabile nel trattamento del diabete di tipo 2 da molti decenni. L’insulina viene solitamente utilizzata nel trattamento del diabete di tipo 2 quando altri farmaci antidiabetici non riescono più a raggiungere un controllo metabolico soddisfacente. A causa del continuo deterioramento della funzione delle cellule β nel corso della malattia, una percentuale considerevole di pazienti con diabete di tipo 2 deve essere adattata al trattamento insulinico a lungo termine.

L’insulina come terapia iniziale per il diabete di tipo 2 di nuova diagnosi

La terapia insulinica intensificata (ad esempio, la terapia di base in bolo) è un’opzione terapeutica molto efficace per il diabete diagnosticato di recente e per lo stato metabolico in crisi. Diversi studi hanno dimostrato che nei pazienti con un’_HbA1c >10%, la terapia insulinica temporanea intensificata può raggiungere livelli normali di glucosio nel sangue in breve tempo e mantenere i pazienti in remissione più a lungo [2]. Per questo motivo, la terapia insulinica intensificata è altamente raccomandata come opzione terapeutica primaria per i pazienti con HbA1c >10% e/o sintomatici – per motivi pratici, di solito è necessario il ricovero in ospedale. La terapia insulinica intensificata iniziale porta molto rapidamente a un buon controllo metabolico e può essere interrotta di nuovo nel corso. Una percentuale notevolmente elevata di pazienti trattati inizialmente con una terapia insulinica intensificata non ha bisogno di farmaci antidiabetici nemmeno un anno dopo, perché la funzione delle cellule β è stata in grado di recuperare grazie alla terapia insulinica iniziale. Un altro vantaggio della terapia insulinica iniziale è che i pazienti imparano a conoscere l’insulina come farmaco efficace e non temono la terapia insulinica in seguito, nel caso in cui questa si renda necessaria nel prosieguo della malattia.

L’insulina in combinazione con altri farmaci antidiabetici

Terapia insulinica precoce (insulina basale in combinazione con metformina): Nelle linee guida nazionali, la metformina è prevista come agente antidiabetico primario nella terapia del diabete di tipo 2 ed è indiscutibilmente l’agente antidiabetico di prima scelta almeno nei pazienti in sovrappeso, a condizione che non vi siano controindicazioni [1]. In base alle linee guida, è già possibile utilizzare l’insulina come secondo farmaco antidiabetico dopo la metformina. Nella pratica clinica quotidiana, questo uso precoce dell’insulina è limitato a situazioni selezionate. I motivi per cui l’insulina è raramente utilizzata nella pratica come secondo antidiabetico dopo la metformina sono probabilmente spiegati dai potenziali effetti collaterali dell’insulina (aumento di peso e ipoglicemia) e dalle riserve dei pazienti nei confronti dell’iniezione. I buoni candidati all’uso precoce dell’insulina sono i pazienti normopeso con diabete di tipo 2 e i pazienti con un valore a digiuno molto elevato.

I pazienti normopeso o solo leggermente sovrappeso con diabete di tipo 2 spesso hanno una secrezione di insulina più scarsa rispetto ai pazienti gravemente sovrappeso in cui predomina l’insulino-resistenza. A causa della minore secrezione di insulina, i pazienti normopeso con diabete di tipo 2, statisticamente, devono essere trattati con insulina prima rispetto ai pazienti in sovrappeso [3]. È probabile che alcuni di questi pazienti siano diabetici di tipo 1, che dovrebbero comunque essere trattati con insulina. Per questi motivi, l’uso precoce dell’insulina nei pazienti normopeso con diabete di tipo 2 è un’opzione terapeutica razionale.

Un altro motivo per utilizzare l’insulina precocemente nel trattamento del diabete di tipo 2 è rappresentato dai livelli elevati di glucosio nel sangue a digiuno. Per il controllo della glicemia a digiuno, l’iniezione di un preparato insulinico a lunga durata d’azione durante il riposo a letto o la sera è ancora l’opzione terapeutica più efficace. Nello studio Origin, è stato dimostrato che la glicemia a digiuno può essere mantenuta per diversi anni <5,3 mmol/l con l’uso precoce dell’insulina con una singola iniezione di insulina glargine ^(Lantus®) [4]. Lo studio Origin ha anche dimostrato che la terapia precoce con l’insulina è sicura – gli eventi cardiovascolari e il cancro non erano più frequenti nei pazienti trattati con l’insulina glargine ^(Lantus®) rispetto al gruppo di controllo. Anche l’incidenza di ipoglicemia grave è stata bassa: solo l’1% dei pazienti ha sofferto di ipoglicemia grave per 100 anni-paziente, nonostante un ottimo controllo della glicemia (_HbA1c media 6,2%).

Insulina basale in combinazione con diversi farmaci antidiabetici nell’ultimo decorso della malattia: in genere, l’insulina viene utilizzata nel diabete di tipo 2 solo quando il target individuale di _HbA1c non viene raggiunto nonostante la terapia con due o tre diversi farmaci antidiabetici. L’inizio tipico della terapia insulinica consiste in una singola iniezione di un preparato insulinico a lunga durata d’azione la sera o al momento di coricarsi, in combinazione con i farmaci antidiabetici esistenti [1]. Di seguito, discuteremo quali farmaci antidiabetici possono essere combinati con l’insulina o quali farmaci antidiabetici devono essere sospesi quando si inizia la terapia insulinica.

Metformina: La terapia con metformina viene solitamente continuata quando si inizia la terapia insulinica con preparati di insulina a lunga durata d’azione (insulina basale), a meno che la metformina non sia controindicata (funzione renale!).
Sulfoniluree (gliclazide) e glinidi (repaglinide e nateglinide): Tra le sulfoniluree, la gliclazide è la sostanza con il minor potenziale di ipoglicemia. Per questo motivo, solo questa sostanza dovrebbe essere utilizzata in combinazione con l’insulina del gruppo delle sulfoniluree. La combinazione di gliclazide o delle glinidi (repaglinide o nateglinide) con preparazioni di insulina a lunga durata d’azione la sera o “al momento di andare a letto” ha senso dal punto di vista fisiopatologico; queste preparazioni possono quindi essere continuate con preparazioni di insulina a lunga durata d’azione anche la sera, quando si inizia la terapia insulinica. Se i preparati di insulina a lunga durata d’azione non vengono somministrati la sera, ma al mattino o a mezzogiorno, le sulfoniluree e le glinidi devono essere sospese in via sperimentale per evitare l’ipoglicemia.
Glitazone (pioglitazone): Il pioglitazone è un farmaco che aumenta la sensibilità all’insulina. La ritenzione di liquidi e l’aumento di peso sono talvolta possibili effetti collaterali della terapia con pioglitazone. Questi effetti collaterali si verificano più frequentemente nella terapia combinata con l’insulina, motivo per cui si deve sempre cercare di interrompere il pioglitazone quando si inizia la terapia con l’insulina.
Inibitori della DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin): la combinazione di un inibitore della DPP-4 con preparazioni di insulina a lunga durata d’azione la sera o durante il riposo a letto è una terapia fisiopatologicamente sensata. Gli inibitori della DPP-4 possono quindi essere continuati con il preparato di insulina a lunga durata d’azione quando questo viene iniziato. Tutti gli inibitori della DPP-4 sono approvati per l’uso in combinazione con l’insulina, ma ci sono (ancora) differenze nel rimborso da parte delle compagnie di assicurazione sanitaria.
Analoghi del GLP-1 (exenatide, exenatide LAR, liraglutide): In linea di principio, la combinazione di analoghi del GLP-1 a lunga durata d’azione applicati per via sottocutanea (liraglutide ed exenatide LAR) con preparati di insulina a lunga durata d’azione ha senso dal punto di vista fisiopatologico (al momento, solo liraglutide è approvato in combinazione con l’insulina basale). La combinazione di analoghi del GLP-1 a breve durata d’azione (exenatide) con preparazioni di insulina a lunga durata d’azione è consentita dal regime di assicurazione sanitaria e ha senso dal punto di vista farmacologico, ma è raramente utilizzata in Svizzera, in parte a causa della scarsa tollerabilità di exenatide.

In futuro, sarà persino possibile applicare contemporaneamente preparazioni di insulina a lunga durata d’azione e analoghi del GLP-1 nella stessa penna.

Inibitori SGLT-2 (canagliflozin): Gli inibitori SGLT-2 possono essere combinati con qualsiasi forma di terapia insulinica. Se la terapia insulinica con preparati di insulina a lunga durata d’azione viene iniziata la sera o durante il riposo a letto, la terapia con l’inibitore SGLT-2 può essere continuata.

Intensificazione della terapia insulinica (terapia di base in bolo o insulina mista): se il controllo metabolico è insufficiente nonostante l’assunzione di antidiabetici orali in combinazione con preparati di insulina a lunga durata d’azione la sera, la terapia insulinica deve essere intensificata. In questo caso, si passa a una terapia di base in bolo o a una terapia con insulina mista. La sezione seguente illustra quali farmaci antidiabetici possono essere combinati con queste forme di terapia insulinica. In linea di principio, l’interruzione di tutti gli altri farmaci antidiabetici è sempre giustificata durante la terapia insulinica intensificata o la terapia con insulina mista. La combinazione di una terapia insulinica intensificata o di un’insulina mista con altri farmaci antidiabetici deve avere un effetto favorevole sul controllo metabolico, sul fabbisogno di insulina, sul peso o sulla frequenza delle ipoglicemie – un effetto favorevole della combinazione può essere dimostrato solo con una prova di interruzione.

Metformina: La metformina viene spesso continuata anche con una terapia insulinica intensificata o con un trattamento con insulina mista. L’argomento principale per continuare la terapia con metformina in questi casi è la riduzione del fabbisogno di insulina nei pazienti con dosi elevate di insulina. Se la prosecuzione della terapia con metformina ha un effetto benefico sul controllo metabolico o sul fabbisogno di insulina, può essere verificato con uno studio di interruzione.
Sulfoniluree (gliclazide) e glinidi (repaglinide e nateglinide): Le sulfoniluree e le glinidi devono sempre essere sospese quando il paziente è in trattamento con una terapia insulinica intensificata o con un’insulina mista, per evitare l’ipoglicemia.
Glitazone (pioglitazone): In linea di principio, la combinazione di pioglitazone e insulina deve essere usata con molta cautela. Nei pazienti con un’accentuata resistenza all’insulina (fabbisogno di insulina >1E/kgKG), in casi eccezionali è necessario reintrodurre il pioglitazone secondario in combinazione con la terapia insulinica. Tuttavia, se la combinazione non porta a un miglioramento significativo del controllo metabolico, il pioglitazone deve essere interrotto.
Inibitori della DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin): la combinazione degli inibitori della DPP-4 con la terapia insulinica intensificata o con l’insulina mista non è fondamentalmente sbagliata, ma i dati attuali mostrano che il rapporto costo-beneficio è piuttosto sfavorevole. Il vantaggio di combinare un inibitore della DPP-4 con una terapia di bolo basale o una terapia insulinica mista è piccolo; nella maggior parte dei casi, l’inibitore della DPP-4 può essere interrotto con queste forme di terapia insulinica. Se, in situazioni eccezionali, si deve effettuare una terapia combinata, è opportuno chiarire l’idoneità all’assicurazione sanitaria.
Analoghi del GLP-1 (exenatide, exenatide LAR, liraglutide): La combinazione degli analoghi del GLP-1 con l’insulina mista o con una terapia di base in bolo non è ancora obbligatoria in Svizzera, ma probabilmente sarà una terapia combinata possibile in futuro.
Inibitori SGLT-2 (canagliflozin): Gli inibitori SGLT-2 possono essere combinati con qualsiasi forma di terapia insulinica. Un effetto favorevole sul controllo metabolico o un effetto favorevole sul peso e sul fabbisogno di insulina sono argomenti che possono supportare la combinazione della terapia insulinica con un SGLT-2 inibitore.

Prof. Peter Wiesli, MD

Letteratura:

Inzucchi SE, et al: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2: un approccio centrato sul paziente: dichiarazione di posizione dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
Weng J, et al: Effetto della terapia insulinica intensiva sulla funzione delle cellule beta e sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi: uno studio multicentrico randomizzato a gruppi paralleli. Lancet 2008; 371(9626): 1753-1760.
Matthews DR, et al.: UKPDS 26: Fallimento delle sulfoniluree nei pazienti diabetici non insulino-dipendenti nell’arco di sei anni. Gruppo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Diabet Med 1998; 15(4): 297-303.
Gerstein HC, et al: Insulina basale e risultati cardiovascolari e di altro tipo nella disglicemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319-328.

CONCLUSIONE PER LA PRATICA

L’insulina è sicura, sempre efficace, non è mai controindicata e può essere utilizzata in ogni fase del diabete di tipo 2; al più tardi quando i valori target individuali non vengono raggiunti con altri due o tre farmaci antidiabetici.
Nel diabete di tipo 2 di nuova diagnosi e con stato metabolico compromesso _(HbA1c >10%), la terapia insulinica temporanea intensificata (bolo di base) è molto efficace e può portare a una remissione del diabete più duratura.
Quando si inizia la terapia insulinica con l’insulina basale la sera, gli altri farmaci antidiabetici esistenti vengono continuati – il pioglitazone viene sempre interrotto in questa situazione.
L’uso contemporaneo di più di tre diversi farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina) è raramente giustificato.
Nella terapia insulinica intensificata o nella terapia con insulina mista, una combinazione con altri farmaci antidiabetici deve avere un beneficio dimostrabile – il beneficio può essere verificato con una prova di interruzione dei farmaci antidiabetici.

PRATICA GP 2014; 9(7): 14-17