Radioterapia delle metastasi cerebrali

L’incidenza di metastasi cerebrali aumenta proporzionalmente al prolungamento del tempo di sopravvivenza, peggiorando significativamente la prognosi. Le tecniche di radioterapia a intensità modulata possono risparmiare l’ippocampo.

I progressi nella terapia del tumore primario hanno aumentato il controllo locale del tumore extracerebrale e l’aspettativa di vita dei pazienti. L’incidenza delle metastasi cerebrali aumenta proporzionalmente al prolungamento del tempo di sopravvivenza. Sono i tumori cerebrali maligni più comuni e la loro comparsa peggiora significativamente la prognosi.

Per la scelta di un trattamento personalizzato delle metastasi, è necessaria una valutazione della prognosi, del carico tumorale intra ed extracranico e delle condizioni generali del paziente. In molti casi di metastasi multiple sintomatiche, l’unico obiettivo primario del trattamento è il miglioramento o l’eliminazione dei sintomi neurologici. Questo fatto dovrebbe essere preso in considerazione da una durata della terapia corrispondentemente breve con un rapido inizio d’azione, al fine di garantire la migliore qualità di vita possibile. A seconda della situazione clinica generale, è possibile ottenere un miglioramento parzialmente considerevole della qualità di vita in circa l’80% dei casi. Tuttavia, l’indicazione alla terapia diventa sempre più relativa con la progressione della malattia di base e il rapido peggioramento delle condizioni generali. Se la prognosi è infausta e l’aspettativa di vita è di poche settimane, si può rinunciare alla radioterapia a favore delle sole misure di supporto per preservare la qualità di vita [1]. D’altra parte, in caso di lesioni singole o poche e di malattia extracerebrale controllata, e quindi di prognosi favorevole, si dovrebbe cercare un controllo locale permanente attraverso una terapia intensificata.

Le opzioni di trattamento radioterapico per le metastasi cerebrali comprendono l’irradiazione dell’intero cervello con o senza aumento focale della dose, nonché tecniche stereotassiche che includono la modulazione dell’intensità (IMRT) e la radiochirurgia. Quest’ultima può essere l’unica forma di terapia, ma può anche essere combinata con radiazioni dell’intero cervello o resezione microchirurgica. Queste tecniche offrono anche nuove opzioni di trattamento dopo le radiazioni al cervello intero e le metastasi cerebrali nuove o progressive.

Metodi di terapia

Irradiazione dell’intero cervello: i pazienti con metastasi multiple che non sono candidati alla chirurgia o alla radiazione stereotassica ricevono di solito un’irradiazione palliativa dell’intero cervello come parte del loro trattamento. I gruppi non selezionati con tumori primari di istologia diversa beneficiano solo moderatamente in termini di tempo di sopravvivenza. La sopravvivenza mediana è tra i 3 e i 6 mesi, e solo circa il 10-15% dei pazienti vive più di un anno.

L’intero contenuto del cranio viene trattato con raggi X ad alta energia o raggi gamma attraverso campi laterali (Fig. 1) . Le dosi di 30 Gy in 10 o 20 Gy in 5 frazioni sono equivalenti [2].

I sintomi clinici degli effetti acuti delle radiazioni sul cervello corrispondono solitamente a quelli di un aumento della pressione intracranica. Possono verificarsi mal di testa, vomito e persino disturbi della coscienza. I danni subacuti sono per lo più aspecifici, come il rallentamento, la riduzione della concentrazione/memoria e la sonnolenza. Lo spettro clinico della tossicità tardiva va da discreti deficit neuropsicologici a deficit neurologici e necrosi cerebrale. Nel caso dell’irradiazione del cervello intero, le dosi individuali più elevate portano in particolare allo sviluppo di un danno sintomatico tardivo. Una regione particolarmente sensibile sembra essere l’ippocampo, le cui cellule staminali sono responsabili della neurogenesi e del mantenimento delle capacità cognitive. La protezione di questa struttura può ridurre in modo significativo le perdite intellettuali dopo l’irradiazione del cervello intero [3]. Le tecniche moderne, come l’IMRT (radioterapia a intensità modulata), lo consentono modulando finemente la distribuzione della dose. Per esempio, si possono fare sottodosaggi mirati in strutture critiche come l’ippocampo (Fig. 2A e 2B). Le irradiazioni focalizzate di volumi più piccoli, ad esempio sotto forma di radiochirurgia, sono meglio tollerate [4,5].

Irradiazione dell’intero cervello in combinazione con la chirurgia o la radiochirurgia: la resezione delle metastasi può portare ad un rapido sollievo dei sintomi neurologici, della pressione intracranica e del fabbisogno di steroidi, soprattutto nelle lesioni di grandi dimensioni con edema esteso. L’irradiazione cerebrale totale adiuvante dopo la terapia locale, sia essa la resezione o la radiochirurgia, ha lo scopo di distruggere i residui cerebrali microscopici locoregionali o a distanza. Patchell [6] è stato anche in grado di dimostrare che, nonostante la resezione completa dimostrata dalla risonanza magnetica, la radioterapia post-operatoria migliorava in modo significativo il controllo locale. Il tasso di recidiva cerebrale è stato ridotto dal 46% al 10% a livello locale e dal 70% al 18% a distanza. Sebbene non vi sia stato alcun beneficio in termini di sopravvivenza, i pazienti deceduti per sequele neurologiche sono stati significativamente meno. Gli stessi risultati sono stati ottenuti in uno studio randomizzato di fase III condotto dall’EORTC (22952-26001). I pazienti erano in buone condizioni generali e soffrivano di tumori solidi. Dopo la resezione o la radiochirurgia di 1 a 3 metastasi cerebrali, è stata eseguita la randomizzazione all’irradiazione del cervello intero con 30,0 Gy in 10 frazioni o al solo controllo di imaging. Sebbene i pazienti reclutati avessero una malattia sistemica stabile e quindi avessero maggiori probabilità di trarre beneficio dall’irradiazione cerebrale completa, anche in questo caso non è stato riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza [7]. Anche una meta-analisi [8] non ha riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza dopo la terapia combinata nel gruppo più favorevole dal punto di vista prognostico di pazienti con 1-4 metastasi, un KPS pari o superiore a 70 e un’età pari o inferiore a 50 anni.

Le radiazioni di grande portata possono ridurre la qualità della vita e le capacità cognitive. Nello studio EORTC [9] e in altri, sono stati osservati un affaticamento più marcato e una lieve riduzione del funzionamento fisico e cognitivo come conseguenza della terapia. Dopo la resezione completa di un numero limitato di metastasi, la radioterapia cerebrale adiuvante deve essere indicata in modo molto restrittivo.

Tecniche di radiazione stereotassica: La radiochirurgia stereotassica e la radiazione stereotassica frazionata sono state utilizzate con successo per molto tempo. Si tratta di tecniche altamente precise che utilizzano coordinate stereotassiche per applicare fasci ionizzanti estremamente focalizzati in un volume di tessuto definito con precisione. L’obiettivo è distruggere il tessuto tumorale proliferante, risparmiando in modo ottimale le strutture nervose adiacenti. Indispensabile a questo scopo è la delineazione tridimensionale del volume bersaglio e delle strutture a rischio, sulla base di serie di dati TC o RM stereotassici ad alta risoluzione. Le metastasi cerebrali sono spesso caratterizzate da un’ottima individuazione e differenziazione morfologica dell’immagine in TC e RM, da un volume ridotto e da una forma sferica. Offrono quindi buone condizioni per la migliore fattibilità e tollerabilità della radiochirurgia. Una caduta di dose estremamente ripida verso il parenchima cerebrale e un perfetto adattamento della dose prescritta al contorno del volume bersaglio (conformazione) portano al risparmio del cervello sano. Ciò consente l’applicazione di dosi molto elevate (da 18 a 25 Gy), che permettono tassi di controllo locale di circa l’80-90% con poche complicazioni, anche nelle cosiddette istologie radioresistenti [10].

Tuttavia, con l’aumento delle dimensioni della lesione, aumenta il rischio di complicazioni nel tessuto cerebrale sano [11]. Ciò comporta una limitazione della radiochirurgia una tantum a un diametro massimo della lesione di 3 cm (circa 15 ml di volume). Le metastasi più grandi possono essere trattate in modo equivalente con la cosiddetta radiochirurgia frazionata in tre frazioni di 9,0 Gy [12].

Nel frattempo, i moderni sistemi di pianificazione, insieme ai collimatori dinamici a micromulte, consentono anche la terapia radiochirurgica simultanea di più metastasi. Ciò consente di applicare dosi ablative locali nelle singole lesioni, con una migliore tolleranza dell’irradiazione di piccoli volumi. Tecnicamente, sono possibili anche aumenti di dose simultanei nelle singole metastasi macroscopiche (Fig. 3), oltre al risparmio simultaneo degli ippocampi. La limitazione a un massimo di 3 metastasi, considerata ragionevole in passato, non è più valida. Anche i pazienti con più di 10 metastasi beneficiano della radiochirurgia [13]. Il volume totale delle lesioni sembra essere più determinante per la tossicità.

Le reazioni acute dovute all’edema possono verificarsi in circa il 10-40% entro 2 settimane e si manifestano come cefalea, nausea con vomito, convulsioni o peggioramento dei deficit neurologici preesistenti. Queste reazioni sono generalmente reversibili con gli steroidi. Le complicanze croniche sono emorragie e radionecrosi (dall’1 al 17%).

Un aumento transitorio delle dimensioni della lesione irradiata, con edema più esteso ed effetto massa, si riscontra occasionalmente dopo 1-3 mesi e non può essere distinto dalla vera progressione del tumore. Nei pazienti che spesso presentano pochi o nessun sintomo, prima di adottare misure terapeutiche invasive è necessario eseguire un controllo di imaging (Fig. 4).

Radiazione stereotassica dopo la resezione: dopo la resezione delle metastasi, la radiochirurgia stereotassica una tantum o frazionata del letto metastatico può migliorare il controllo locale. Tuttavia, non ci si può aspettare un prolungamento della sopravvivenza come dalla radiazione cerebrale totale post-operatoria. Le dosi individuali più elevate aumentano il rischio di radionecrosi rispetto all’irradiazione del cervello intero. Inoltre, è stata riscontrata un’aumentata incidenza di semina leptomeningea regionale [14].

Ri-radiazione: Nel trattamento delle metastasi ricorrenti, la re-irradiazione è di nuovo in grado di ottenere un miglioramento significativo del tempo di sopravvivenza e della qualità di vita neurologica. Sono raggiungibili tassi di controllo locale superiori all’80% e tempi di sopravvivenza mediana fino a 10 mesi [15]. La re-irradiazione delle stesse metastasi è possibile anche con un rischio moderato di effetti collaterali [16]. Queste misure possono evitare la necessità di irradiare il cervello intero per un periodo di tempo più lungo.

Messaggi da portare a casa

L’irradiazione del cervello intero ha ancora il suo posto nei casi di metastasi multiple e di prognosi sfavorevole.
Le tecniche a modulazione d’intensità consentono di ridurre il deterioramento cognitivo attraverso il risparmio dell’ippocampo.
Dopo la resezione, l’irradiazione stereotassica del letto metastatico può migliorare il controllo locale.
Per le metastasi piccole, anche multiple, la radiochirurgia stereotassica è una terapia efficace e ben tollerata, anche in prima linea.
La radiochirurgia frazionata può essere utilizzata per trattare lesioni più grandi, per ridurre la tossicità.
In caso di recidiva (locale o a distanza), si può ripetere la radiochirurgia stereotassica.

Letteratura:

Mulvenna P, et al: Desametasone e terapia di supporto con o senza radioterapia cerebrale completa nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con metastasi cerebrali non idonei alla resezione o alla radioterapia stereotassica (QUARTZ): risultati di uno studio randomizzato di fase 3, di non inferiorità. Lancet 2016; 388(10055): 2004-2014.
Tsao M, et al: Una meta-analisi che valuta la radiochirurgia stereotassica, la radioterapia del cervello intero o entrambe per i pazienti che presentano un numero limitato di metastasi cerebrali. Cancro 2012; 118(9): 2486-2493.
Gondi V, et al.: Conservazione della memoria con l’evitamento conformale del compartimento delle cellule staminali neurali dell’ippocampo durante la radioterapia cerebrale integrale per le metastasi cerebrali (RTOG 0933): uno studio multi-istituzionale di fase II. J Clin Oncol 2014; 32(34): 3810-3816.
DeAngelis LM, et al: Demenza indotta da radiazioni in pazienti guariti da metastasi cerebrali. Neurologia 1989; 39: 789-796.
Patel KR, et al: Controllo intracranico e cambiamenti radiografici con la radioterapia adiuvante per le metastasi cerebrali resecate: radioterapia a tutto il cervello rispetto alla sola radiochirurgia stereotassica. J Neurooncol 2014; 120: 657-663.
Patchell RA, et al: Uno studio randomizzato sulla chirurgia nel trattamento di singole metastasi al cervello. N Engl J Med 1990; 322(8): 494-500.
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Sahgal A, et al: Studi di fase 3 sulla radiochirurgia stereotassica con o senza radioterapia del cervello intero per metastasi cerebrali da 1 a 4: meta-analisi dei dati dei singoli pazienti. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91(4): 710-717
Soffietti R et al: Uno studio di fase III dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro sulla radioterapia adiuvante del cervello intero rispetto all’osservazione in pazienti con una o tre metastasi cerebrali da tumori solidi dopo resezione chirurgica o radiochirurgia: risultati sulla qualità della vita. J Clin Oncol 2013; 31: 65-72.
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Minniti G, et al.: Radiochirurgia stereotassica a frazione singola rispetto a quella multifrazione (3 x 9 Gy) per metastasi cerebrali di grandi dimensioni (>2 cm): un’analisi comparativa del controllo locale e del rischio di necrosi cerebrale indotta da radiazioni. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2016; 95(4): 1142-1148.
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