Radiothérapie des métastases cérébrales

L’incidence des métastases cérébrales augmente proportionnellement à l’allongement de la survie, ce qui aggrave considérablement le pronostic. Les techniques de radiothérapie avec modulation d’intensité peuvent épargner l’hippocampe.

Les progrès réalisés dans le traitement primaire des maladies tumorales ont permis d’augmenter le contrôle local extracérébral des tumeurs et l’espérance de vie des patients. L’incidence des métastases cérébrales augmente proportionnellement à l’allongement de la survie. Elles représentent les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes et leur apparition aggrave le pronostic de manière décisive.

Pour choisir un traitement individualisé des métastases, il est nécessaire d’évaluer le pronostic, la charge tumorale intra- et extracrânienne ainsi que l’état général des patients. Dans de nombreux cas, en présence de multiples métastases symptomatiques, l’objectif principal du traitement est l’amélioration ou la suppression des symptômes neurologiques. Il convient de tenir compte de cet état de fait en proposant une durée de traitement suffisamment courte et un début d’action rapide afin de garantir la meilleure qualité de vie possible. En fonction de la situation clinique globale, une amélioration parfois considérable de la qualité de vie peut être obtenue dans environ 80 % des cas. Toutefois, l’indication d’un traitement devient de plus en plus relative à mesure que la maladie sous-jacente progresse et que l’état général se dégrade rapidement. En cas de pronostic défavorable et d’espérance de vie de quelques semaines, il est possible, dans l’optique de préserver la qualité de vie, de renoncer à la radiothérapie au profit des seules mesures de soutien [1]. D’autre part, en cas de lésions isolées ou peu nombreuses et de maladie extracérébrale contrôlée, et donc de pronostic favorable, un contrôle local permanent doit être recherché par un traitement intensifié.

Les possibilités de traitement radiothérapeutique des métastases cérébrales sont l’irradiation du cerveau entier avec ou sans augmentation focale de la dose ainsi que les techniques stéréotaxiques, y compris la modulation d’intensité (IMRT) et la radiochirurgie. Ces dernières peuvent être la seule forme de traitement, mais aussi être combinées à une irradiation du cerveau entier ou à une résection microchirurgicale. Ces techniques offrent également de nouvelles options de traitement après une irradiation du cerveau entier et des métastases cérébrales nouvelles ou évolutives.

Méthodes thérapeutiques

Irradiation du cerveau entier : les patients atteints de métastases multiples qui ne sont pas éligibles pour une opération ou une irradiation stéréotaxique reçoivent généralement une irradiation du cerveau entier à titre palliatif dans le cadre de leur traitement. Les collectifs non sélectionnés de tumeurs primaires d’histologies différentes n’en tirent qu’un bénéfice modéré en termes de survie. La survie médiane se situe entre 3 et 6 mois, et seuls 10 à 15% des patients vivent plus d’un an.

L’ensemble du contenu du crâne est traité par des rayons X ou des rayons gamma de haute énergie via des champs latéraux (fig. 1). Des doses de 30 Gy en 10 ou 20 Gy en 5 fractions sont équivalentes [2].

Les symptômes cliniques des effets aigus des radiations sur le cerveau correspondent généralement à ceux d’une augmentation de la pression intracrânienne. Des maux de tête, des vomissements à jeun et même des troubles de la conscience peuvent survenir. Les lésions subaiguës sont généralement non spécifiques, comme un ralentissement, des troubles de la concentration/de la mémoire et de la somnolence. Le spectre clinique de la toxicité tardive s’étend des déficits neuropsychologiques discrets à la nécrose cérébrale en passant par les déficits neurologiques. En cas d’irradiation du cerveau entier, ce sont surtout les doses individuelles élevées qui entraînent le développement de lésions tardives symptomatiques. Une région particulièrement sensible semble être l’hippocampe, dont les cellules souches sont responsables d’une neurogenèse et du maintien des capacités cognitives. Le fait de ménager cette structure peut réduire considérablement les pertes intellectuelles après une irradiation du cerveau entier [3]. Les techniques modernes comme l’IMRT (radiothérapie à modulation d’intensité) le permettent en modulant finement la distribution de la dose. Il est par exemple possible de procéder à des sous-dosages ciblés dans des structures critiques telles que l’hippocampe (figures 2A et 2B). Les irradiations focalisées de petits volumes, par exemple sous forme de radiochirurgie, sont mieux tolérées [4,5].

Irradiation du cerveau entier en combinaison avec une opération ou une radiochirurgie : une résection des métastases peut entraîner un soulagement rapide des symptômes neurologiques, de la pression intracrânienne et des besoins en stéroïdes, en particulier dans le cas de grandes lésions avec un œdème étendu. L’irradiation adjuvante du cerveau entier, qui suit le traitement local, qu’il s’agisse d’une résection ou d’une radiochirurgie, doit permettre de détruire les résidus cérébraux microscopiques locorégionaux ou distants. Patchell [6] a également pu montrer que, malgré une résection complète prouvée par IRM, la radiothérapie postopératoire améliorait le contrôle local de manière hautement significative. Le taux de récidive cérébrale a pu être réduit localement de 46% à 10%, et à distance de 70% à 18%. Bien qu’il n’y ait pas eu d’avantage en termes de survie, le nombre de patients décédés des suites neurologiques a été significativement inférieur. Les mêmes résultats ont été obtenus dans une étude randomisée de phase III de l’EORTC (22952-26001). Les patients étaient en bon état général et souffraient de tumeurs solides. Après résection ou radiochirurgie de 1 à 3 métastases cérébrales, une randomisation a été effectuée pour une irradiation du cerveau entier à 30,0 Gy en 10 fractions ou pour un contrôle par imagerie uniquement. Bien que les patients recrutés présentaient une maladie systémique stable et auraient donc été les plus susceptibles de bénéficier de l’irradiation du cerveau entier, aucun avantage en termes de survie n’a de nouveau été constaté [7]. De même, dans une méta-analyse [8], aucun avantage de survie n’a été observé après un traitement combiné dans le groupe le plus favorable en termes de pronostic de patients présentant 1 à 4 métastases, un KPS de 70 ou plus et âgés de 50 ans ou moins.

L’irradiation à grand volume peut réduire la qualité de vie et les capacités cognitives. Dans l’étude EORTC [9] et d’autres, une fatigue plus prononcée et une légère réduction du fonctionnement physique et cognitif ont été observées comme conséquences du traitement. Après la résection complète d’un nombre limité de métastases, une irradiation adjuvante du cerveau entier doit donc être indiquée de manière très restrictive.

Techniques d’irradiation stéréotaxique : La radiochirurgie stéréotaxique et la radiothérapie stéréotaxique fractionnée sont utilisées avec succès depuis longtemps. Il s’agit de techniques de haute précision qui utilisent des coordonnées stéréotaxiques pour appliquer des rayons ionisants extrêmement focalisés dans un volume de tissu bien défini. L’objectif est de détruire le tissu tumoral en prolifération tout en préservant au mieux les structures nerveuses adjacentes. Pour cela, il est indispensable de délimiter en trois dimensions le volume cible et les structures à risque sur la base de jeux de données de scanner ou d’IRM stéréotaxiques à haute résolution. Les métastases cérébrales se caractérisent souvent par une détection et une délimitation optimales en termes de morphologie d’image au scanner et à l’IRM, un petit volume et une forme sphérique. Ils offrent ainsi de bonnes conditions pour une faisabilité et une tolérance optimales de la radiochirurgie. Une chute de dose extrêmement raide vers le parenchyme cérébral et une adaptation parfaite de la dose prescrite au contour du volume cible (conformation) conduisent à épargner le cerveau sain. Cela permet d’appliquer des doses très élevées (18 à 25 Gy) qui permettent d’obtenir des taux de contrôle local d’environ 80 à 90% avec peu de complications, même dans les histologies dites radiorésistantes [10].

Cependant, plus la taille de la lésion est importante, plus le risque de complications dans le tissu cérébral sain augmente [11]. Il en résulte une limitation de la radiochirurgie en un temps à un diamètre maximal de la lésion de 3 cm (environ 15 ml de volume). Les métastases plus importantes peuvent être traitées de manière équivalente par une radiochirurgie dite fractionnée en trois fractions de 9,0 Gy [12].

Entre-temps, les systèmes de planification modernes, associés à des micromultiples collimateurs dynamiques, permettent également le traitement radiochirurgical simultané de multiples métastases. Cela permet d’appliquer des doses localement ablatives dans les différentes lésions tout en améliorant la tolérance de l’irradiation en petit volume. Techniquement, il est également possible d’augmenter simultanément les doses dans les différentes métastases macroscopiques (fig. 3), tout en préservant les hippocampes. La limitation à 3 métastases maximum, autrefois considérée comme raisonnable, n’est plus valable aujourd’hui. Les patients présentant jusqu’à plus de 10 métastases bénéficient également d’une radiochirurgie [13]. Le volume total des lésions semble être le facteur déterminant de la toxicité.

Des réactions aiguës dues à l’œdème peuvent survenir dans environ 10 à 40% des cas en l’espace de 2 semaines et se manifester par des céphalées, des nausées avec vomissements, des convulsions ou une aggravation des déficits neurologiques préexistants. Ces réactions sont généralement réversibles grâce aux stéroïdes. Les complications chroniques sont les hémorragies et les radionécroses (1 à 17%).

Une augmentation transitoire de la taille de la lésion irradiée, avec un œdème plus étendu et un effet de masse, est parfois observée après 1 à 3 mois et ne peut pas être distinguée d’une véritable progression tumorale. Chez les patients souvent peu ou pas symptomatiques, il convient d’abord de procéder à un contrôle par imagerie avant d’entreprendre des mesures thérapeutiques invasives (fig. 4).

Radiothérapie stéréotaxique après résection : après résection de métastases, une radiochirurgie stéréotaxique en un temps ou fractionnée du lit métastatique peut améliorer le contrôle local. Cependant, il ne faut pas s’attendre à une prolongation de la survie, pas plus qu’à une irradiation postopératoire du cerveau entier. Les doses individuelles plus élevées augmentent le risque de radionécrose par rapport à l’irradiation du cerveau entier. De plus, une incidence accrue d’ensemencement leptoméningé régional a été observée [14].

la ré-irradiation : Dans le traitement des métastases récidivantes, la ré-thérapie à temps unique permet à nouveau d’obtenir une amélioration notable de la survie et de la qualité de vie neurologique. Des taux de contrôle local supérieurs à 80% et des médianes de survie allant jusqu’à 10 mois peuvent être atteints [15]. Il est également possible de ré-irradier les mêmes métastases avec un risque modéré d’effets secondaires [16]. Ces mesures permettent d’éviter la nécessité d’une irradiation du cerveau entier sur une longue période.

Messages Take-Home

La radiothérapie du cerveau entier a encore sa place en cas de métastases multiples et de mauvais pronostic.
Les techniques de modulation d’intensité permettent de réduire les troubles cognitifs en épargnant l’hippocampe.
Après résection, une irradiation stéréotaxique du lit métastatique peut améliorer le contrôle local.
Pour les petites métastases, même multiples, la radiochirurgie stéréotaxique est un traitement efficace et bien toléré, même en première ligne.
La radiochirurgie fractionnée permet de traiter des lésions plus importantes afin de réduire la toxicité.
En cas de récidive (locale ou à distance), la radiochirurgie stéréotaxique peut également être répétée.

Littérature :

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