Ritratto di una malattia sfaccettata

Con l’introduzione nel mercato tedesco del nuovo principio attivo avapritinib per il trattamento mirato dei tumori stromali gastrointestinali, questo quadro clinico viene nuovamente messo a fuoco. Nel corso degli ultimi anni, la diagnostica corretta e differenziata, soprattutto quella genetica, ha portato alla luce alcune nuove scoperte che hanno anche una rilevanza terapeutica nell’era delle terapie mirate.

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono le neoplasie più comuni di origine non epiteliale nel tratto digestivo e di solito si verificano a livello subepiteliale nello stomaco o nell’intestino tenue superiore. A volte colpiscono anche altre parti del tratto gastrointestinale, l’omento, il mesentere o il peritoneo [1,2]. Con una quota cumulativa dell’1%, i tumori mesenchimali rappresentano solo un piccolo sottogruppo di tutti i tumori gastrointestinali primari, ma in Svizzera vengono effettuate circa 120 nuove diagnosi di GIST ogni anno – e purtroppo spesso si tratta solo di stadi avanzati, già metastatizzati [2,3]. Con l’aumentare dell’età, aumenta anche il rischio di sviluppare il GIST. In media, le persone colpite hanno 64 anni quando viene scoperto il tumore. Inoltre, gli uomini sono colpiti leggermente più spesso delle donne e anche il colore della pelle nera è considerato un fattore di rischio [4]. Mentre le diagnosi cliniche sono relativamente rare, con un’incidenza di 7-15 per milione di popolazione all’anno, i precursori della malattia maligna sembrano essere comuni [4,5]. Gli studi autoptici, ad esempio, hanno trovato piccoli GIST in circa un terzo degli stomaci esaminati. Ciò indica che probabilmente solo pochi tumori raggiungono dimensioni clinicamente rilevanti e sviluppano un potenziale maligno [6].

Genetica caratteristica

Negli ultimi anni e decenni sono stati raggiunti molti risultati nella diagnosi e nella terapia dei tumori stromali gastrointestinali, grazie soprattutto alla scoperta di cambiamenti molecolari caratteristici. Il profilo genetico è sorprendentemente costante all’interno della malattia clinicamente eterogenea. Per esempio, circa l’82% dei tumori presenta mutazioni attivanti nel gene KIT e l’8% presenta alterazioni nel gene del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine alfa (PDGFRA). Entrambi codificano le tirosin-chinasi recettoriali. Circa il 10% dei casi sono i cosiddetti GIST wild-type, senza la classica mutazione KIT o PDGFRA[3]. Sono particolarmente comuni nei pazienti più giovani e in quelli con una storia familiare [7]. La maggior parte dei casi è causata da mutazioni spontanee; solo il 5% dei tumori stromali gastrointestinali si sviluppa nel contesto di sindromi ereditarie autosomiche-dominanti, come la sindrome GIST familiare, la neurofibromatosi di tipo 1 e la sindrome di Carney-Stratakis [7].

Anche in assenza di una mutazione KIT, c’è spesso una sovraespressione della tirosin-chinasi del recettore KIT, che può essere rilevata con l’immunoistochimica e potenzialmente svolge un ruolo importante nella tumorigenesi [2]. Solo il 5% circa di tutti i GIST è KIT negativo all’immunoistochimica [7]. Contrariamente alla precedente ipotesi che i GIST derivino dalle cellule muscolari lisce, sono una proliferazione delle cosiddette cellule di Cajal. Queste sono anche chiamate “cellule pacemaker intestinali” e sono coinvolte nella trasmissione di segnali dal sistema nervoso autonomo alla muscolatura liscia del tratto digestivo [8].

La diagnosi spesso arriva (troppo) tardi

Il decorso tipicamente asintomatico fa sì che molti GIST vengano riconosciuti e trattati solo in fase avanzata [3]. A seconda delle dimensioni e della posizione del tumore, le persone colpite soffrono talvolta di gonfiore, dolore, indigestione o sanguinamento. Tuttavia, la scoperta accidentale durante gli esami endoscopici o di imaging spesso precede i sintomi definitivi.   

Per la diagnosi iniziale e la stadiazione, si raccomanda la TAC con somministrazione di contrasto per via endovenosa e orale [7]. Questo serve a caratterizzare il tumore in modo più preciso e a cercare eventuali metastasi, che si trovano più frequentemente nel fegato, nel peritoneo o nell’omento. In rari casi, vengono coinvolti anche i linfonodi regionali o i polmoni [7]. A seconda delle condizioni individuali, la risonanza magnetica viene utilizzata come alternativa o come integrazione. In situazioni poco chiare, può essere utile anche un esame endoscopico, ma non è possibile differenziare tra GIST e leiomioma, poiché entrambi appaiono come masse sottomucose [7]. Inoltre, non si può affermare in modo affidabile se la massa tumorale sia intra o extramurale. L’ecografia endoscopica, invece, permette di identificare correttamente il tessuto di origine e può semplificare notevolmente il prelievo di una biopsia [7].

Dopo la diagnostica per immagini iniziale, è fondamentale chiarire ulteriormente se la massa trovata supera le dimensioni di 2 cm [7,9]. Poiché i piccoli focolai sono di solito tumori a basso rischio con un significato clinico poco chiaro e il rischio che comportano non giustifica la biopsia, spesso difficile, il follow-up endosonografico è sufficiente [9]. Sebbene non esistano linee guida chiare per il follow-up ottimale, la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) ritiene utile un primo controllo tempestivo dopo circa tre mesi. Nel caso di grandi masse stazionarie, l’intervallo può essere successivamente esteso [9]. Fanno eccezione i GIST rettali di dimensioni inferiori a 2 cm. Questi hanno una prognosi significativamente peggiore e devono essere rimossi indipendentemente dalle loro dimensioni [9].

Poiché il rischio di progressione dei GIST di dimensioni superiori a 2 cm è relativamente maggiore, questi dovrebbero essere sottoposti a biopsia o, se possibile, asportati completamente. La diagnosi patologica differenziata consente una migliore valutazione della prognosi e la scelta della terapia ottimale per i tumori non resecabili o metastatizzati. In particolare, il rilevamento immunoistochimico della sovraespressione di KIT e DOG1 è di grande importanza. L’analisi genetica del tumore non solo può essere d’aiuto nei casi poco chiari, come i GIST KIT/DOG1-negativi, ma sta anche acquisendo importanza terapeutica con l’uso crescente di varie sostanze mirate e ora fa parte dello standard diagnostico [9]. In linea con il rapido sviluppo delle terapie oncologiche, occorre considerare anche la conservazione dei tessuti [9].

Terapia adeguata allo stadio

La terapia dei GIST dipende dal loro stadio. Pertanto, in caso di malattia localizzata, si raccomanda la resezione più completa possibile. La rottura del tumore deve essere evitata a tutti i costi, poiché molto spesso porta a recidive [9]. Se non è possibile una resezione completa, si può tentare un downstaging con la somministrazione neoadiuvante di imatinib. In tutti i casi con un alto rischio di recidiva, la terapia adiuvante con imatinib deve essere somministrata per tre anni in presenza di una mutazione sensibile a imatinib [9].

Anche l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) imatinib svolge un ruolo importante nel trattamento dei GIST metastatici. Finora è stato utilizzato per tutti i GIST avanzati a causa della mancanza di alternative, anche se il tumore non presentava una mutazione sensibile all’imatinib. Sunitinib e regorafenib sono stati poi utilizzati in ulteriori linee di terapia, oltre ad approcci sperimentali in studi clinici [9]. Avapritinib è un nuovo TKI già approvato in Germania per il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali con la mutazione D842V, generalmente resistente a imatinib (PDGFRA) [9,10]. Se c’è una buona risposta al trattamento con TKI, questo deve essere continuato fino a quando non si verifica una progressione, poiché l’interruzione è spesso seguita da una rapida progressione della malattia [11]. La resezione durante il decorso è possibile [9].

Indipendentemente dallo stadio, i tumori stromali gastrointestinali devono essere trattati in un centro con un’esperienza sufficiente nel settore. Il continuo sviluppo di nuovi agenti mirati ha un grande potenziale per il trattamento delle persone affette da GIST, anche se rende la diagnostica sempre più complessa.

Prognosi incerta

È estremamente difficile prevedere il comportamento clinico dei GIST. Le dimensioni del tumore, la localizzazione e il numero di mitosi istologiche sono indicazioni che vengono incorporate nei corrispondenti modelli prognostici [9]. Per esempio, i tumori di medie dimensioni dell’intestino tenue e quelli del retto sembrano avere una prognosi meno favorevole rispetto a quelli dello stomaco. In linea di principio, tuttavia, ogni GIST ha un potenziale maligno e quindi anche i tumori piccoli non devono essere sottovalutati [1]. Solo sulla base dello stato di mutazione, non si possono fare affermazioni sulla prognosi; questo influenza principalmente la risposta alle varie opzioni terapeutiche [7]. Complessivamente, la sopravvivenza globale a 5 anni nel GIST è di circa il 65%, con valori che variano dal 41 al 77% a seconda dello stadio [4].

Con decorsi estremamente eterogenei e dati limitati, il quadro clinico dei tumori stromali gastrointestinali pone ancora oggi grandi sfide ai medici e ai ricercatori. Mentre la diagnostica genetica è già ben consolidata, le implicazioni per il trattamento devono essere ulteriormente esplorate. Mancano anche sostanze efficaci per la terapia dei tumori in fase avanzata che non rispondono all’imatinib. Con l’approvazione di avapritinib, che potrebbe essere presto concessa anche in Svizzera, è stato compiuto un primo passo, che si spera possa essere seguito da altri nel prossimo futuro.

Letteratura:

1. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CD: Approfondimenti molecolari sull’istogenesi e la patogenesi dei tumori stromali gastrointestinali. Int J Surg Pathol 2000; 8(1): 5-10.
2. Miettinen M, Lasota J: Tumori stromali gastrointestinali – definizione, caratteristiche cliniche, istologiche, immunoistochimiche e genetiche molecolari e diagnosi differenziale. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.
3. Gruppo GIST Svizzera: Guida per il paziente GIST. www.gist.ch/menu/diagnose-gist/gist-patientenratgeber/ (ultimo accesso 05.11.2020).
4. Ma GL, et al: Epidemiologia dei tumori stromali gastrointestinali nell’era dei codici istologici: risultati di uno studio basato sulla popolazione. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24(1): 298-302.
5. Nilsson B, et al: Tumori stromali gastrointestinali: incidenza, prevalenza, decorso clinico e prognosi nell’era di preimatinib mesilato – uno studio basato sulla popolazione nella Svezia occidentale. Cancro 2005; 103(4): 821-829.
6. Kawanowa K, et al: Alta incidenza di tumori stromali microscopici gastrointestinali nello stomaco. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.
7. Morgan J, et al: Epidemiologia, classificazione, presentazione clinica, caratteristiche prognostiche e work-up diagnostico dei tumori stromali gastrointestinali (GIST). UpToDate 2020 [updated 10/2020]. www.uptodatecom.kb.ezproxy2.sg.ch/contents/epidemiology-classification-clinical-presentation-prognostic-features-and-diagnostic-work-up-of-gastrointestinal-stromal-tumors-gist/print?search=gist&source=search_result&selectedTitle=1~92&usage_type=default&display_rank=1 (ultimo accesso 05.11.2020).
8. Fletcher CD, et al: Diagnosi dei tumori stromali gastrointestinali: un approccio di consenso. Int J Surg Pathol 2002; 10(2): 81-89.
9. Casali PG, et al: Tumori stromali gastrointestinali: Linee guida di pratica clinica ESMO-EURACAN per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Annali di Oncologia 2018; 29: 68-78.
10. Maucher I: Novità: AYVAKYT nei tumori stromali gastrointestinali. 29.10.2020. www.gelbe-liste.de/neue-medikamente/ayvakyt-bei-gist (ultimo accesso 05.11.2020).
11. Le Cesne A, et al: Interruzione di imatinib nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali avanzati dopo 3 anni di trattamento: uno studio multicentrico randomizzato di fase 3 in aperto. Lancet Oncol 2010; 11(10): 942-949.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(6): 26-27