Per quanto riguarda il trattamento del carcinoma colorettale metastatico, sono stati presentati nuovi risultati sulle analisi di sottogruppo dello studio OPUS all’ASCO GI di quest’anno a San Francisco. Come già dimostrato in altri studi, lo stato di mutazione sembra essere la componente decisiva quando si tratta di stabilire chi beneficia maggiormente del trattamento con cetuximab nella terapia di prima linea. In un’intervista con InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, il Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, Direttore della Clinica presso il Centro Medico Universitario di Amburgo-Eppendorf, ha fornito una valutazione esclusiva dei nuovi dati dello studio OPUS.
Prof. Bokemeyer, un’analisi estesa sullo stato di mutazione di FIRE-3 ha dimostrato la superiorità di cetuximab rispetto a bevacizumab nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) di tipo RAS wild. È stata studiata la terapia combinata di prima linea dei due agenti con FOLFIRI. In un’analisi retrospettiva dello studio PRIME, l’impatto di panitumumab più FOLFOX rispetto al solo FOLFOX è stato analizzato in base allo stato di mutazione RAS. Solo i pazienti con RAS wild type hanno beneficiato di questa terapia anticorpale. Quali nuove intuizioni ha fornito l’analisi RAS dello studio OPUS e come si relazionano con i dati esistenti degli studi FIRE-3 e PRIME?
Prof. Bokemeyer:
Nella nostra analisi dello studio OPUS, che è anche un trattamento di prima linea con chemioterapia FOLFOX4 da sola o come terapia combinata con cetuximab, vediamo risultati assolutamente concordanti con gli altri studi per quanto riguarda le analisi RAS. La scoperta che i pazienti RAS wild-type traggono beneficio dall’aggiunta dell’anticorpo è confermata.
Tuttavia, ci sono anche alcune differenze rispetto agli altri studi: in primo luogo, lo studio OPUS ha utilizzato un metodo di rilevamento molto sensibile, il che significa che il numero di mutazioni rilevate era significativamente più alto. Abbiamo trovato circa il 30% di nuove mutazioni aggiuntive rispetto alle mutazioni KRAS note nell’esone 2. Dai risultati, concludiamo che probabilmente non dipende solo dalla presenza o meno di una nuova mutazione, ma anche dalla frequenza con cui questa mutazione si verifica nel numero totale di cellule tumorali. Quindi è probabile che ci siano campioni di tumore in cui ci sono due o tre cellule mutanti per 1000 cellule non mutate e altri campioni in cui il DNA è composto da 30 cellule mutanti per 100 cellule non mutate. Queste differenze possono anche spiegare perché i risultati non sono uguali a quelli di altri studi.
In secondo luogo, nello studio OPUS vediamo anche l’effetto già noto che l’aggiunta di cetuximab a FOLFOX4 può persino essere potenzialmente negativa nei pazienti che presentano mutazioni. Questo non è stato riscontrato nello studio FIRE-3, per esempio. Tuttavia, va anche detto che la chemioterapia non consisteva in FOLFOX4, ma in FOLFIRI – quindi, alla fine, non solo la scelta dell’anticorpo in sé, ma anche la scelta della chemioterapia corrispondente potrebbe essere decisiva.
La decisione terapeutica attraverso i biomarcatori è quindi già significativa per la prima linea?
Ha sicuramente senso per diverse ragioni: Da un lato, idealmente somministro una terapia solo al paziente che ne trarrà il massimo beneficio; dall’altro, evito una terapia che può causare costi ed effetti collaterali in pazienti che so che non ne trarranno alcun beneficio.
Un’altra ragione è il sistema sanitario nel suo complesso: anche se un test costa 1000 euro, ma in cambio si sa quale terapia non può essere utilizzata e non si può beneficiare di un trattamento di seconda o terza linea, in realtà finisco per risparmiare denaro.
L’analisi dei biomarcatori nella terapia di prima linea consente di identificare una popolazione di pazienti che trae il massimo beneficio da una forma di terapia. Vorrei poi inviarli a tutti i pazienti idonei, se possibile. Inoltre, è noto che i pazienti in progressione dopo il trattamento di prima linea possono trovarsi in una condizione talmente grave da non consentire alcuna terapia di seconda linea, il che accade in circa un terzo di tutti i pazienti. Quindi non si dovrebbe conservare la terapia biologicamente migliore per un secondo momento.
Tenendo conto di tutti i dati clinici provenienti da vari studi, quale influenza hanno sul suo algoritmo terapeutico nella pratica clinica quotidiana?
In primo luogo, dobbiamo testare in anticipo tutti i pazienti con malattia metastatica per vedere se hanno una mutazione RAS. Questo vale per tutte le mutazioni RAS e non solo per il KRAS.
In secondo luogo, per i pazienti con RAS wild-type, è più probabile prendere in considerazione la chemioterapia di prima linea più gli anticorpi EGFR, ma sempre tenendo conto dello stato di salute generale e delle comorbidità.
In terzo luogo, per i pazienti con carcinomi mutati, è più probabile che venga presa in considerazione la terapia di combinazione con bevacizumab o la combinazione di chemioterapia tripla FOLFOXIRI, che tende a includere anche bevacizumab.
Dopo aver esaminato gli ultimi dati sul mCRC in generale, il suo standard di cura cambia per il gruppo di pazienti RAS wild-type?
Poiché siamo attivamente coinvolti nella produzione di questi nuovi dati, la nostra idea di algoritmo terapeutico si consolida piuttosto che cambiare effettivamente. In linea di principio, abbiamo anticipato questi risultati e il nostro approccio concreto nella vita quotidiana non è molto diverso da prima.
Lei ha già detto che la scelta giusta della terapia di prima linea è molto importante, perché le terapie di seconda e terza linea sono spesso meno efficaci o non possono essere utilizzate affatto. Ritiene che le possibili reazioni cutanee con cetuximab come terapia di prima linea nei pazienti RAS wild-type siano un ostacolo al suo utilizzo?
In linea di principio, non è un ostacolo. Tuttavia, sono necessarie una buona educazione e misure profilattiche per ridurre il più possibile le tossicità cutanee. Questo include anche un’adeguata informazione al paziente. E ci saranno sempre casi individuali in cui ritengo che il cetuximab sia biologicamente la terapia migliore per il paziente, ma il paziente non tollera questa terapia dal punto di vista clinico. Allora deve passare a un’altra alternativa.
In linea di principio, è lo stesso per la scelta della chemioterapia: se i pazienti tendono ad avere la diarrea, FOLFIRI non è necessariamente ottimale; se, invece, un paziente ha il diabete o la polineuropatia, FOLFOX non è la mia prima scelta. In definitiva, quindi, oltre a tutti i profili molecolari, anche la conoscenza della fattibilità clinica della terapia nel rispettivo paziente è un prerequisito per un trattamento ottimale. Questo è in realtà ciò che rende l’oncologia così affascinante oggi: da un lato, la conoscenza dei meccanismi molecolari d’azione, ma anche il trasferimento alla situazione clinica individuale.
Secondo lei: Il trattamento di prima linea personalizzato e individualizzato nel mCRC è ormai una realtà? O cosa manca ancora qui?
Naturalmente, abbiamo fatto molti progressi in questo percorso. Tuttavia, alla fine, purtroppo, non esiste ancora una terapia personalizzata al 100%. Tuttavia, l’intero spettro delle alterazioni genomiche del tumore non viene considerato per nessun paziente, ma questo non è ancora misurabile. D’altra parte, sulla base dei risultati delle misurazioni oggi possibili, si formano alcuni gruppi di pazienti per i quali sono adatte terapie speciali. Purtroppo, non esiste ancora un concetto di terapia personalizzata, cioè un farmaco personalizzato per un tumore personalizzato.
Sugli studi nel campo del trattamento del cancro in generale. Molte sostanze che sembravano molto promettenti all’inizio falliscono nei grandi studi registrativi. Tuttavia, soprattutto le analisi retrospettive a volte dimostrano che le sostanze sono efficaci dopo tutto, o solo per una certa percentuale di pazienti. Questo effetto non viene più rilevato nell’intera coorte. Secondo lei, si tratta di un problema inerente alle nuove sostanze e agli studi che non può essere risolto, oppure vede un’opportunità di miglioramento concettuale?
Da un lato, c’è la possibilità di evidenziare ulteriori risultati di alcuni sottogruppi da grandi studi randomizzati. Tuttavia, tutto questo deve essere sempre interpretato con molta attenzione e bisogna prestare attenzione alla misura in cui questi gruppi sono rappresentativi dell’intera collettività che viene trattata. Naturalmente, questo richiede un’enorme quantità di lavoro metodologico. Naturalmente, è bene conoscere il più possibile le malattie tumorali e i meccanismi d’azione delle sostanze in anticipo, in modo da poter includere prospetticamente i pazienti giusti. Tuttavia, nonostante la consapevolezza di ciò, in molti casi questo non avrà successo.
L’esempio di cetuximab lo dimostra chiaramente: in origine si pensava che fosse importante che il recettore fosse presente sulla superficie. Per questo motivo, i criteri di inclusione dello studio, che ora interpretiamo in modo diverso, erano che il recettore EGF fosse espresso. Grazie ai progressi tecnologici, è stato poi possibile analizzare la mutazione dell’esone 2 del KRAS e si è visto che questo era il fattore decisivo per separare i buoni dai cattivi. Ora si sono spinti in sottogruppi ancora più sottili, per così dire.
A mio avviso, questo percorso è relativamente tipico: per prima cosa, si deve trovare il grande determinante biologico. Se si osservano i risultati dei nostri dati, si può notare che la divisione in base alla separazione della mutazione KRAS dell’esone 2 tra tipo selvaggio e tipo non selvaggio fa già la differenza maggiore. Le nuove mutazioni che sono state aggiunte migliorano la differenziazione di un altro 10-15%, per così dire, ma non sono più così fondamentalmente scissioniste come le scoperte all’inizio.
Quindi un registro gigante con tutti i pazienti affetti da cancro e molte analisi genetiche e differenziazioni di mutazioni sarebbe in realtà la cosa ottimale?
Anche in questo caso, ci ritroveremo con nuove tecniche e scoperte basate sui dati esistenti, laddove sono disponibili i biocampioni. L’aspetto positivo è che conosce già il risultato finale. Se così non fosse, ogni risultato dovrebbe essere seguito in modo prospettico, ma ciò richiederebbe quattro o cinque anni in più.
Intervista: Lena Geltenbort
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2014; 2(2): 25-27
