I sintomi clinici sono decisivi per la valutazione del decorso e della terapia della sclerosi multipla. Finora, nessun metodo di valutazione dei sintomi è stato in grado di sostituire l’esame neurologico clinico, e nessuno strumento di misurazione clinica può quantificare la totalità dei deficit meglio del neurostato (EDSS). L’e-scoring di Neurostatus, introdotto nel 2011 e dotato di una funzione di feedback istantaneo, potrebbe portare a un miglioramento rilevante dell’affidabilità. Il Neurostatus dovrebbe essere usato regolarmente nella routine clinica, in modo da poter confrontare i risultati degli esami su pazienti diversi, oltre i confini del proprio ospedale.
La valutazione clinica della limitazione da parte dei sintomi della sclerosi multipla (SM) costituisce la base per definire il decorso della malattia (recidivante o progressiva) e scegliere la terapia – comprese le procedure non farmacologiche. Negli anni ’70, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha classificato le limitazioni causate da una malattia negli esseri umani e ha introdotto i termini menomazione, disabilità e handicap. Questa classificazione dell’OMS è anche per lo più la base degli strumenti di misurazione clinica utilizzati nella SM, ma la registrazione oggettiva dei limiti è possibile solo in parte.
Sviluppo della Scala di Stato di Disabilità Espansa (EDSS)
La Expanded Disability Status Scale (EDSS) si concentra sulla valutazione clinico-neurologica dei sintomi. Essendo la più diffusa tra le scale cliniche, l’EDSS può ancora soddisfare al meglio le specifiche dell’OMS. Né le analisi chimiche di laboratorio del sangue e del liquido cerebrospinale, né la diagnostica per immagini (risonanza magnetica) o la derivazione dei potenziali evocati possono descrivere il decorso clinico della malattia nel tempo con sufficiente affidabilità [1–3]. L’uso dei “risultati riferiti dal paziente” (PRO) è troppo soggetto a interferenze per essere utilizzato come parametro di esito oggettivo, ad esempio negli studi clinici o per la valutazione di un cambiamento di farmaco [4].
Storicamente, lo sviluppo dell’EDSS inizia con la DSS (“Disability Status Scale”) negli anni Cinquanta. Il neurologo americano Dr. John Kurtzke stava cercando una procedura di valutazione clinica per testare il possibile successo terapeutico dell’isoniazide nella terapia della SM come parte di uno studio clinico [5]. Gli strumenti di misurazione disponibili fino a quel momento non erano adatti per uno studio di questo tipo. Per poter registrare i sintomi in modo quantitativo, il DSS è stato integrato con sistemi funzionali (FS) [6]. Tuttavia, la sperimentazione non ha avuto molto successo per l’isoniazide. Negli anni successivi, Kurtzke apportò delle modifiche alla FS e, per aumentare la sensibilità, ampliò gli undici gradi originali del DSS (0-10) di mezzo passo, per un totale di 20 (0; 1; 1,5; 2 ecc. fino a 10) [7].
Registrazione di sette sistemi funzionali
I sette sistemi funzionali, a loro volta, sono composti da vari sottosistemi e vengono registrati nell’ambito di un esame clinico-neurologico:
- Sintomi visivi (Visual FS), anche attraverso la tabella visiva ad alto contrasto e la perimetria a dito.
- Guasti ai nervi cranici (FS del tronco encefalico)
- Paralisi e spasticità (FS piramidale)
- Disturbi della coordinazione (FS cerebellare)
- Riduzione della percezione del tatto e della propriocezione (FS sensoriale)
- Disturbi della vescica urinaria, del retto e degli organi genitali (FS intestinale e vescicale)
- Cambiamento dell’umore, della cognizione e dell’affaticamento (FS cerebrale).
Il valore EDSS è definito dalla combinazione di diversi valori FS (indipendentemente dal sistema da cui proviene il valore FS) più la distanza di deambulazione riferita dal paziente (Fig. 1). In particolare, una distanza di deambulazione inferiore a 500 m ha un’influenza significativa sull’EDSS. Nei valori più bassi, l’EDSS cattura prevalentemente la menomazione e nei valori più alti la disabilità. Si registrano solo poche informazioni sull’handicap.
Migliorare l’affidabilità e la coerenza
Sebbene il nucleo dell’EDSS sia l’esame neurologico, i risultati oggettivamente registrabili (ad esempio, la funzione motoria oculare) si mescolano con quelli puramente soggettivi (ad esempio, la fatica). Nella versione di Kurtzke, l’unica distanza di cammino riportata e le definizioni poco precise di FS e dei suoi sottosistemi sono risultate svantaggiose. Anche la determinazione dei valori EDSS >4.0 dai valori FS e dalla distanza di deambulazione era ambigua. Per questi motivi, l’EDSS non ha una buona affidabilità tra esaminatori diversi (“bassa affidabilità inter-rater”) e con un esaminatore nel tempo (“bassa affidabilità intra-rater”) [1–3].
Per aumentare l’affidabilità e la coerenza della registrazione quantitativa dei sintomi, negli anni ’90 è stato sviluppato il “neurostatus”. Sulla base dell’EDSS e del consenso dei principali specialisti di SM dell’Europa e del Nord America di allora, l’esame neurologico è stato standardizzato e sono state introdotte definizioni più chiare per la graduazione e la determinazione della FS e dei suoi sottosistemi. (Fig. 2). Inoltre, sono state introdotte delle tabelle di conversione per la “FS visiva” e la “FS intestinale e vescicale”, in modo che le diverse menomazioni della qualità di vita possano essere compensate con gli stessi valori di FS in caso di compromissione funzionale significativa rispetto alle altre FS. Inoltre, la distanza a piedi fino a 500 m deve essere testata come parte dell’esame. Gli EDSS 6.0 e 6.5 sono stati meglio differenziati in base al tipo di ausilio per la deambulazione (unilaterale o bilaterale) e alla lunghezza della distanza percorribile con l’ausilio dell’ausilio durante l’esame e hanno sostituito la definizione originale di EDSS. Negli anni successivi, le definizioni di questo EDSS standardizzato, il neurostatus, sono state perfezionate più volte, l’ultima volta nel 2011 [8].
La formazione standardizzata sull’EDSS da parte di neurologi esperti dell’Ospedale Universitario di Basilea in occasione di eventi di sperimentazione clinica e un DVD-ROM interattivo di formazione, compreso un sito web con informazioni su tutti gli aspetti dello stato neurologico (www.neurostatus.net, incluso un forum di domande e risposte) aumentano ulteriormente la coerenza dei dati raccolti.
Dati.
Il regolare “controllo di qualità” dei valutatori EDSS “addestrati” (“raters”) ha avuto luogo sin dall’introduzione della certificazione Neurostatus e-Test nel 2003. In questo caso, bisogna rispondere a 25 domande in un test online, che riguardano esclusivamente il calcolo dei valori FS e EDSS. A seconda del numero di domande con risposta corretta, viene assegnato un certificato di livello A, B o (il più alto) C. È stata aggiunta anche una valutazione EDSS standardizzata per telefono [9].
Registrazione elettronica dell’EDSS
Neurostatus è stato utilizzato in oltre 130 studi clinici di fase II e III negli ultimi due decenni, compresa la maggior parte degli studi che hanno portato all’approvazione degli attuali farmaci per la SM. Dall’introduzione di Neurostatus, sono stati certificati più di 9000 valutatori EDSS. Per migliorare ulteriormente l’affidabilità, nel 2011 è stato introdotto il Neurostatus e-Scoring (NESC), l’EDSS elettronico. Sulla base delle definizioni di neurostato del 2011, è stato programmato un algoritmo in stretta collaborazione con Neurostatus Systems GmbH e con i dipendenti del Centro SM di Basilea, che consente di determinare con precisione i valori di FS dai sottosistemi di neurostato, nonché il valore EDSS da valori di FS dati e dalla distanza di cammino. (Fig.3). Il NESC è già stato utilizzato con successo in tre studi clinici.
Inoltre, se implementato su un iPAD, il NESC fornisce una funzione di feedback istantaneo del calcolo dei valori FS e EDSS effettuato dal valutatore EDSS. Inoltre, ci sono controlli incrociati per verificare se i risultati dell’esame sono coerenti o incoerenti; incoerente sarebbe, ad esempio, l’indicazione di una paralisi di alto grado delle gambe con una normale distanza di deambulazione.
Utilizzo negli studi e nella pratica
Sempre più spesso, i parametri di esito clinico, soprattutto il punteggio EDSS, vengono utilizzati come endpoint primari nelle sperimentazioni farmacologiche. Come indicatore di progressione sostenuta, il seguente valore è comune negli studi clinici: aumento del valore EDSS di ≥1 punto rispetto al basale, sostenuto per tre o sei mesi. La determinazione qualitativa e, soprattutto, quantitativa dei sintomi legati alla SM è essenziale per fare una diagnosi e valutare la giusta terapia. Finora, nessuna procedura può sostituire l’esame neurologico clinico e nessuno strumento di misurazione clinica può valutare quantitativamente la totalità dei deficit presenti meglio dell’EDSS/neurostato. Nonostante i vari tentativi di sviluppare strumenti di misurazione clinica alternativi [1,2], non è stato ancora possibile sostituire l’EDSS. L’EDSS è l’unica scala accettata sia dalla FDA americana che dall’autorità sanitaria europea EMA [1].
Tuttavia, il neurostato non dovrebbe essere utilizzato solo negli studi clinici, ma anche come parte della routine quotidiana, in modo che i risultati degli esami possano essere confrontati tra diversi pazienti e neurologi oltre i confini del proprio ospedale. Neurostatus viene utilizzato anche negli studi osservazionali multicentrici, come MSBase (www.msbase.org) e in Svizzera nello Swiss Multiple Sclerosis Cohort Study (SMSC). In questo modo, si può acquisire maggiore esperienza sugli effetti e sugli effetti collaterali delle procedure terapeutiche per la SM.
Marcus D’Souza, MD
Athina Papadopoulou, MD
Prof. Dr. med. Ludwig Kappos
Letteratura:
- Cohen J, et al: Misure di esito della disabilità negli studi clinici sulla sclerosi multipla: stato attuale e prospettive future. Lancet Neurol 2012; 11: 467-476.
- Sharrack B, Hughes R: Scale cliniche per la sclerosi multipla. Giornale delle Scienze Neurologiche 1996; 135: 1-9.
- D’Souza M, Kappos L, Czaplinski A: Riconsiderare gli esiti clinici nella sclerosi multipla: ricadute, compromissione, disabilità e oltre. Giornale delle Scienze Neurologiche 2008; 274: 76-79.
- Mayo N, Hum S, Kuspinar A: Metodi e misure: cosa c’è di nuovo per la SM? Mult Scler 2012; 19(6): 709-713.
- Kurtzke JF: Una nuova scala per valutare la disabilità nella sclerosi. Neurologia 1955; 5: 580-583.
- Kurtzke JF: Sulla valutazione della disabilità nella sclerosi multipla. Neurologia 1991; 11: 686-694.
- Kurtzke JF: Valutazione della compromissione neurologica nella sclerosi multipla: una scala di stato di disabilità estesa (EDSS). Neurologia 1983; 33: 1444-1452.
- Kappos L: Valutazione dello stato neurologico versione 04/10.2. 2011.
- Lechner-Scott J, et al: La Expanded Disability Status Scale può essere valutata per telefono? Mult Scler 2003; 9(2): 154-159.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2014; 12(6): 6-9.
