Questa sindrome molto rara è causata da mutazioni nel gene LRP2, che codifica per la megalina, ed è ereditata in modo autosomico recessivo. È caratterizzata da tratti cranio-facciali con caratteristiche facciali. Oltre alle complicazioni oculari e alla perdita uditiva neurosensoriale, sono descritte altre anomalie cliniche. Il sospetto diagnostico può essere confermato da test genetici. A seconda del decorso individuale, sono necessarie diverse misure terapeutiche.
La sindrome di Donnai-Barrow (DBS) è associata a molteplici malformazioni congenite [1]. Gli individui affetti sono caratterizzati dalla tipica dismorfia facciale, dalla miopia e da altri reperti oculari, oltre che da perdita dell’udito, agenesia del corpo calloso, proteinuria a basso peso molecolare e vari disturbi dello sviluppo intellettuale. Un’ernia diaframmatica congenita e/o un omphalocele sono comuni. Sono disponibili pochi dati sulla prevalenza e sull’incidenza della DBS. Ad oggi, sono stati descritti meno di 50 individui affetti da circa 20 famiglie. La DBS si verifica in tutti i gruppi etnici e non sembra esserci un gradiente di genere. La DBS è causata da mutazioni nel gene LRP2 (low-density lipoprotein receptor-related protein 2; 2q31.1). Questo gene codifica per la megalina, che è espressa in diversi epiteli riassorbibili, in particolare nel cervello, nei reni e negli occhi. La megalina svolge un ruolo importante in varie cascate di segnalazione e nell’endocitosi di molti ligandi.
Caratteristiche cliniche comuni
Quasi tutti i pazienti presentano i seguenti sintomi [1]:
- Agenesia/ipogenesi del corpo calloso
- Fontanella anteriore allargata
- perdita uditiva neurosensoriale pronunciata (cioè il suono raggiunge l’orecchio interno ma non può essere convertito in impulsi nervosi o questi non vengono trasmessi al cervello)
- Ipertelorismo.
I tratti caratteristici del viso sono [1]:
- fessure palpebrali inclinate verso il basso,
- Naso corto con ponte nasale piatto,
- Fronte alta e larga
- “picco della vedova” nell’attaccatura dei capelli anteriore e talvolta proptosi
Circa il 40% dei pazienti presenta un’ernia diaframmatica congenita e/o un omphalocele. Lo sviluppo è spesso ritardato e l’intelligenza è ridotta in misura variabile. La miopia elevata (>6 dptr) può portare a un distacco/disstrofia della retina e a una crescente riduzione della vista. Occasionalmente, sono stati segnalati il coloboma dell’iride, la glomerulosclerosi segmentale focale e la disfunzione del tubulo prossimale (che raramente porta all’insufficienza renale).
Diagnosi e DD La diagnosi della sindrome di Donnai-Barrow (DBS) viene fatta da una combinazione di caratteristiche cliniche e di imaging, insieme a un modello tipico di proteinuria a basso peso molecolare, livelli elevati di proteina legante il retinolo (RBP) nelle urine e rapporto RBP/creatinina. La diagnosi è confermata dall’analisi del DNA. A causa della caratteristica costellazione di sintomi, il numero di diagnosi differenziali della DBS è limitato. Alcuni sintomi comuni includono la tetrasomia 12p, così come le sindromi di Fryns, Chudley-McCullough, acrocallosale e cranio-fronto-nasale. Il fenotipo renale è in parte simile alla malattia di Dent e alla sindrome di Lowe. Il fenotipo oculare può indicare la sindrome di Stickler. Il rilevamento dell’ipertelorismo e dell’ernia diaframmatica congenita o dell’omphalocele nelle immagini prenatali deve suggerire la DBS. La diagnosi prenatale nelle gravidanze ad alto rischio richiede l’identificazione preliminare delle mutazioni che causano la malattia nella famiglia. |
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Gestione terapeutica e prognosi
La DBS è ereditata in modo autosomico recessivo. Ai genitori dei bambini affetti e ai loro parenti deve essere offerta una consulenza genetica [1]. Ad eccezione di un unico caso pubblicato di disomia uniparentale, i genitori dei pazienti i cui casi sono stati documentati sono risultati eterozigoti obbligati. Sono necessari controlli regolari dell’acutezza visiva, dell’udito e della funzione renale. La correzione degli occhiali, il trattamento per prevenire il distacco della retina, gli apparecchi acustici e/o gli impianti cocleari fanno parte del piano di trattamento. L’ernia diaframmatica congenita e/o l’omphalocele possono richiedere un intervento chirurgico. Ai bambini colpiti devono essere offerte misure di sostegno specifiche. Le persone colpite possono ottenere una visione e un udito utilizzabili con la correzione. Lo stato di salute generale dei pazienti nell’infanzia e nell’adolescenza è generalmente buono. L’insufficienza renale allo stadio terminale è una complicanza rara e pericolosa per la vita. La presentazione pre o perinatale con difetti diaframmatici e della parete addominale richiede un intervento chirurgico ed è associata a una maggiore morbilità e mortalità.
Studio di caso: progressione dalla nascita all’età della scuola primaria
Un bambino di 9 anni è nato da genitori caucasici sani e non imparentati, che all’epoca avevano 34 anni (la madre) e 40 anni (il padre) [2]. Aveva una sorella sana e due fratellastri sani da parte di madre. Durante la gravidanza, è stato rilevato un piccolo esomphalos tramite un’ecografia. Il paziente è stato partorito con un normale parto vaginale. Gli esami clinici e di imaging postnatali hanno rivelato un ipertelorismo pronunciato, un coloboma bilaterale (formazione di una fessura nella zona degli occhi), l’assenza del corpo calloso, una malrotazione dell’intestino, ernie inguinali bilaterali, ma nessuna ernia diaframmatica congenita.
Omphalocele: L’ernia ombelicale è stata ridotta il primo giorno di vita, le sue ernie sono state riparate a 1 anno di età e la malrotazione è stata infine operata a 18 mesi di età.
Agenesia del corpo calloso: all’età di 4 mesi, la circonferenza cranica della paziente era di 44,5 cm (95° percentile), l’altezza di 60,6 cm (90° percentile) e il peso di 5,78 kg (90° percentile). La risonanza magnetica dell’encefalo ha confermato l’agenesia del corpo calloso e ha mostrato anche un encefalocele frontale con una fossa anteriore allargata e una malformazione di Chiari 1 con tonsille cerebellari che si estendevano a C1.
Manifestazioni oculari: Oltre ai colobomi bilaterali dell’iride e della corioretina, era presente un’elevata miopia, una cataratta inferiore destra e un lenticolo posteriore sinistro, diagnosticati a 3 mesi di età. La miopia era associata a un ingrossamento dei bulbi oculari (lunghezza assiale di 30 mm a 7 anni) e a stafilomi posteriori bilaterali; è stato sottoposto a retinopessi laser profilattica a 360 gradi per prevenire il distacco della retina. La sua prescrizione di occhiali era OD (Oculus Dexter) -15.00 D, OS (Oculus Sinister) -19.25/-2.00 asse 92°, anche se normalmente portava le lenti a contatto e ha raggiunto un’acutezza visiva corretta di OD 20/200, OS 20/100. All’età di 7 anni, il paziente aveva risultati elettrodiagnostici normali, ma ha riferito un deterioramento visivo negli ultimi 2 anni, soprattutto di notte. Una ripetizione dell’elettroretinografia all’età di 9 anni ha rivelato una disfunzione retinica generalizzata che interessa sia il sistema dei bastoncelli che quello dei coni, principalmente all’interfaccia tra il fotorecettore e l’epitelio pigmentato retinico. Le masse oculari a 6 anni erano di 45, 70 e 110 mm per la distanza canalare interna, pupillare e canalare esterna, rispettivamente.
Risultati audiologici: a causa di una grave sordità bilaterale, il paziente è stato dotato di impianti cocleari all’età di 4 anni, che sono stati rivisti all’età di 6 anni e di nuovo all’età di 8 anni.
Sviluppo scolastico: il paziente frequenta una scuola tradizionale e riceve un sostegno speciale per i suoi deficit visivi e uditivi. Ha un certo ritardo nello sviluppo e frequenta una classe in cui è in ritardo di due anni rispetto ai suoi coetanei. Tuttavia, sta facendo buoni progressi in questa classe e si presume che gran parte del suo ritardo di sviluppo sia dovuto al suo deficit bisensoriale e alle lacune scolastiche dovute ai frequenti ricoveri.
Conferma diagnostica: la diagnosi sospetta di DBS è stata confermata dal test genetico, in cui è stata rilevata una delezione omozigote di 4 bp (c.11469_11472delTTTG) nell’esone 60 del gene LRP2 mediante sequenziamento diretto.
Letteratura:
- “Sindrome di Donnai-Barrow”, www.orpha.net,(ultimo accesso 27/09/2024).
- Kantarci S, et al: Sindrome di Donnai-Barrow (DBS/FOAR) in un bambino con una mutazione omozigote LRP2 dovuta all’isodisomia completa del cromosoma 2 paterno. Am J Med Genet A 2008; 146A(14): 1842-1847.
- Longoni M, et al: Sindrome di Donnai-Barrow. [Updated 2018 Nov 21] 2008 Aug 28 . In: Adam MP, et al. (Eds). [Internet]GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
PRATICA GP 2024; 19(10): 24-25
