Con il progredire della malattia, le cellule tumorali nelle varianti leucemiche dei linfomi cutanei a cellule T si diffondono non solo nella pelle, ma anche nel sangue e nei linfonodi. Sebbene un numero crescente di studi di sequenziamento estensivo indichino anomalie genetiche, non si conoscono ancora le mutazioni trainanti. Un nuovo studio ha identificato STAT5 come potenziale bersaglio terapeutico.
I linfomi cutanei a cellule T (CTCL) sono un gruppo di linfomi non-Hodgkin che hanno origine dalle cellule T e colpiscono principalmente la pelle. La micosi fungoide (Fig. 1) è la forma più comune e rappresenta circa la metà di tutti i casi. La sindrome di Sézary è un linfoma cutaneo eritrodermico a cellule T, che colpisce principalmente le persone di età superiore ai 50 anni. Sia la sindrome di Sézary che la micosi fungoide sono varianti leucemiche dei linfomi cutanei a cellule T (L-CTCL). Finora, l’eziologia non è stata chiarita. Mentre le anomalie con un aumento del materiale genetico sul cromosoma 17q che codifica i geni STAT3/5 sono state segnalate in oltre il 50% dei pazienti con CTCL, non è chiaro se questo porti ad un aumento dell’attività oncogenica di STAT3 e/o STAT5 e se sia un potenziale bersaglio terapeutico. STAT3 e STAT5 sono fattori di trascrizione per la trasformazione delle cellule del sangue, cioè una sorta di interruttore genetico in grado di accendere e spegnere i geni.
Alta sensibilità all’inibizione di STAT5
Al Meeting annuale ADF di quest’anno, è stato presentato uno studio scientifico che ha integrato studi di interferenza farmacologica e sequenziamento del genoma del cancro per saperne di più su le conseguenze funzionali delle anomalie del braccio cromosomico 17q e la potenziale efficacia del blocco JAK-STAT [1]. A questo scopo, è stato eseguito il sequenziamento dell’intero genoma e delle cellule primarie in una coorte di 4 pazienti con sindrome di Sézary e 2 pazienti con micosi fungoide leucemica avanzata. Le analisi genomiche hanno rivelato un aumento del numero di copie del cromosoma 17q in 5 dei 6 pazienti, che si è correlato con un aumento dell’espressione di STAT3/5 mRNA e dei livelli proteici. Le analisi immunoistochimiche delle biopsie cutanee, che hanno mostrato l’attivazione di STAT5, supportano questi risultati.
IQDMA – focus su un inibitore di STAT5 che è ancora poco studiato
Studi funzionali in vitro di diversi inibitori di JAK e STAT hanno mostrato che le linee cellulari di CTCL e i campioni di pelle dei pazienti avevano un’elevata sensibilità agli inibitori di STAT5. L’IQDMA, un inibitore della segnalazione STAT5 poco studiato, ha mostrato una particolare selettività per i singoli campioni di L-CTCL con guadagno del cromosoma 17q e attualmente viene studiato in un modello di trapianto in vivo per la potenziale efficacia nell’inibire la crescita del linfoma nella pelle.
In sintesi, i guadagni di 17q sono caratteristici del L-CTCL in fase avanzata e STAT5 in particolare sembra agire come bersaglio terapeutico. L’ulteriore sviluppo preclinico di specifici inibitori di STAT5 e la loro validazione clinica potrebbero contribuire a nuove opzioni per il trattamento della L-CTCL.
Congresso: Gruppo di lavoro sulla ricerca dermatologica 2021
Letteratura:
- Dey S, et al: STAT5 è una vulnerabilità bersagliabile terapeuticamente nel linfoma cutaneo a cellule T leucemico. P205, Premi di ricerca traslazionale ADF per la dermatologia, Riunione annuale ADF 6.3.2021
- Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe, DLH-Informationsblatt Haut- Lymphome (DLH info 70 III/2019), www.leukaemie-hilfe.de (ultimo recupero 17.05.2021)
- Società tedesca per il cancro, www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal (ultimo accesso 17.05.2021)
- Porto AC, et al: Micosi fungoide: microscopia confocale a riflessione e suo ruolo nella diagnosi. Appl Cancer Res 2018; 38 (10), https://link.springer.com/article/10.1186/s41241-018-0061-0
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 39 (pubblicato il 1.6.21, prima della stampa).
