Sostituzione del testosterone negli uomini anziani: per chi, quando e come?

L’ipogonadismo è una sindrome clinica in cui la disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi determina una diminuzione della produzione di testosterone con sintomi clinici di carenza di testosterone. Le patologie a livello del testicolo causano l’ipogonadismo primario, mentre i difetti dell’ipofisi sono chiamati secondari e i disturbi a livello dell’ipotalamo sono chiamati ipogonadismo terziario.

Sintomi della carenza di testosterone

I sintomi e i segni della carenza di testosterone si dividono fondamentalmente in due gruppi. Il primo gruppo, che comprende i sintomi più specifici, include lo sviluppo sessuale incompleto o ritardato; la riduzione del desiderio sessuale (libido); la disfunzione erettile; la ginecomastia; la riduzione dei peli ascellari, facciali e pubici; la riduzione del volume testicolare (<5 mL); l’infertilità; la tendenza alle fratture con traumi minori; la bassa densità minerale ossea; le vampate di calore. Il secondo gruppo di sintomi “non specifici” comprende segni come diminuzione dell’energia e della motivazione, umore depresso, scarsa concentrazione e memoria, disturbi del sonno, lieve anemia, diminuzione della massa muscolare e della forza, aumento della percentuale di grasso corporeo e diminuzione delle prestazioni fisiche.

Negli uomini giovani, l’ipogonadismo è più spesso caratterizzato dai sintomi del primo gruppo, come la riduzione della libido e la disfunzione erettile. Questa condizione è più comunemente causata da una patologia testicolare o ipofisaria, tra cui l’iperprolattinemia, gli adenomi ipofisari, la malattia testicolare, l’esposizione alle radiazioni o condizioni genetiche come la sindrome di Klinefelter. In questi casi di “ipogonadismo classico”, la sostituzione del testosterone è indicata e ha dimostrato di migliorare i sintomi clinici.

Sebbene queste entità patologiche esistano anche negli uomini anziani, sono cause più rare di carenza di testosterone rispetto ai cambiamenti legati all’età (cosiddetti funzionali). Studi longitudinali hanno dimostrato che i livelli di testosterone libero diminuiscono con l’età a un tasso stimato dell’1% all’anno in tutti gli uomini, indipendentemente dai sintomi [1].

Diagnosi di carenza di testosterone

Come parte del normale processo di invecchiamento fisiologico, si verifica un lento e costante declino del testosterone libero, mentre il testosterone totale (corretto per il BMI) diminuisce solo leggermente.

Le concentrazioni di testosterone mostrano fluttuazioni circadiane molto pronunciate, con i valori più alti al mattino e una diminuzione nel corso della giornata. È stato anche dimostrato che i livelli di testosterone possono essere soppressi dall’assunzione di cibo. Pertanto, il testosterone totale deve essere misurato al mattino tra le 7 e le 11, in stato di digiuno [2]. È importante confermare una bassa concentrazione di testosterone in una seconda misurazione, poiché il 30% degli uomini con un livello iniziale di testosterone nell’intervallo ipogonadico presenterà una normale concentrazione di testosterone nel siero al momento della misurazione ripetuta. Di conseguenza, non si può mai diagnosticare una carenza di testosterone con una sola misurazione.

Idealmente, per la misurazione si dovrebbe utilizzare la spettrometria di massa (LCMS/MS), ma si dovrebbero evitare gli immunodosaggi, in quanto sono molto imprecisi, soprattutto a bassi livelli. Negli uomini con malattie che alterano la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (per esempio, la cirrosi epatica) o nei quali il testosterone totale è vicino al limite inferiore dell’intervallo di riferimento (8 -12 nmol/L), il testosterone libero deve essere calcolato dal testosterone totale, dalla SHBG e dall’albumina. Una particolare difficoltà nella diagnosi dell’ipogonadismo è stata l’elevata variabilità e la mancanza di comparabilità dei valori di riferimento tra i diversi laboratori. In questo contesto, i livelli di testosterone di quattro grandi studi di coorte in Europa e negli Stati Uniti sono stati misurati con lo stesso metodo LCMS/MS per stabilire un intervallo di riferimento armonizzato e uniforme. È stato stabilito un intervallo di normalità armonizzato, che è compreso tra 9,2 -33 nmol/L (264 – 916 ng/dL) negli uomini sani non obesi [3]. Nel complesso, si può concludere che più basso è il livello di testosterone, più è probabile che i sintomi del paziente siano spiegati da un effettivo ipogonadismo.

Poiché l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è soppresso durante l’infiammazione sistemica, non si dovrebbe testare la carenza di testosterone quando un paziente soffre o si sta riprendendo da una malattia acuta o sta assumendo farmaci a breve termine (ad esempio, oppioidi) che sopprimono anche le concentrazioni di testosterone.

Effetti della terapia con testosterone

Al giorno d’oggi, i gel di testosterone topici, che devono essere applicati quotidianamente e possono quindi essere dosati in modo più preciso, sono utilizzati principalmente per la terapia sostitutiva. Inoltre, la somministrazione intramuscolare è ancora molto comune. Con il testosterone undecanoato a lunga durata d’azione, deve essere somministrato solo ogni 12 settimane, una volta raggiunto lo stato stazionario.

Una recente serie di studi sul testosterone (T-trials) che hanno coinvolto uomini di età superiore a 65 anni con un livello sierico di testosterone <9,5 nmol/L ha rilevato che la terapia topica con testosterone per un anno ha determinato un miglioramento della densità ossea rispetto al placebo [4] e può migliorare l’anemia lieve preesistente [5]. Tuttavia, la sostituzione del testosterone non ha avuto alcun effetto sul declino delle prestazioni mentali legato all’età [6]. Come previsto, gli uomini trattati con testosterone hanno riportato un moderato miglioramento della libido e della funzione erettile, ma senza effetti visibili sulle prestazioni fisiche o sulla vitalità [7].

In caso di terapia con testosterone, il testosterone e l’ematocrito devono essere misurati dopo 3 – 6 mesi (a seconda della formulazione) e dopo 12 mesi e successivamente ogni anno. L’obiettivo dovrebbe essere quello di mantenere la concentrazione di testosterone nell’intervallo medio normale durante il trattamento.

Inoltre, negli uomini ipogonadici di età compresa tra 55 e 69 anni che vengono presi in considerazione per la terapia con testosterone e hanno un’aspettativa di vita superiore a 10 anni, devono essere valutati i benefici e i rischi dello screening per il cancro alla prostata (determinazione dell’antigene prostatico specifico, PSA), nonostante la mancanza di dati chiari sul rischio di cancro alla prostata.

Se l’obiettivo del trattamento è indurre o ripristinare la fertilità, gli uomini con ipogonadismo prepuberale necessitano per lo più della sostituzione di FSH e LH (gonadotropina corionica umana o LH ricombinante), mentre gli uomini con ipogonadismo postpuberale di solito necessitano solo della sostituzione di LH.

La carenza funzionale di testosterone si riscontra spesso nell’obesità e nella sindrome metabolica. In questo caso, la modifica dello stile di vita e la riduzione del peso dovrebbero essere sempre il primo approccio, dopo di che si assisterà di solito alla normalizzazione dei livelli di testosterone [8].

Tuttavia, molti sintomi non specifici che vengono spesso trattati con il testosterone sono dovuti al normale invecchiamento o a patologie per le quali esistono terapie più efficaci e più sicure. Per esempio, la depressione dovrebbe essere trattata con antidepressivi, non con il testosterone, la disfunzione erettile dovrebbe essere trattata di conseguenza con gli inibitori della fosfodiesterasi. Una meta-analisi di 40 studi su ha trovato solo deboli correlazioni tra il testosterone basso e i sintomi non specifici. I sintomi associati al basso livello di testosterone sono anche associati a malattie croniche, fattori psicogeni e abuso di sostanze [9]. La disfunzione erettile è associata, ad esempio, al diabete mellito, alla disfunzione vascolare e alle malattie neurologiche, tutte comuni negli uomini anziani.

Ci sono rischi cardiovascolari?

Gli studi condotti finora sugli effetti cardiovascolari del testosterone sono contrastanti. Mentre grandi studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio tromboembolico nei primi mesi di terapia, esistono anche studi prospettici di coorte che mostrano una diminuzione del rischio cardiovascolare negli uomini in terapia con testosterone. Tuttavia, questi studi osservazionali comportano il rischio di parzialità, poiché non c’è stata una somministrazione randomizzata. Potrebbe quindi essere che i medici abbiano prescritto il testosterone solo agli uomini più sani o abbiano evitato di prescriverlo agli uomini con comorbidità. In questo contesto, solo uno studio randomizzato su larga scala per testare la sicurezza cardiovascolare della terapia sostitutiva con testosterone sarà in grado di rispondere con certezza alla questione degli effetti cardiovascolari. Dai trial T randomizzati sembra che ci sia un aumento delle placche non calcificate nelle coronarie durante la terapia con testosterone, ma questo non può essere equiparato in modo sicuro a un aumento del rischio cardiovascolare e quindi è solo un marcatore surrogato. Fortunatamente, è finalmente in corso il tanto atteso studio TRAVERSE su larga scala (clinicaltrials.gov NCT03518034), che includerà un totale di circa 6000 pazienti con carenza di testosterone, che saranno seguiti per circa 5 anni. Finché non ci saranno dati concreti sugli endpoint, si dovrà praticare un uso critico e attentamente ponderato del testosterone.

Sommario

La sostituzione del testosterone deve essere iniziata solo se si può diagnosticare una chiara carenza di testosterone e se ci sono sintomi di ipogonadismo. La sindrome di Klinefelter, l’insufficienza ipofisaria, l’iperprolattinemia o l’esposizione alle radiazioni possono portare a una carenza di testosterone “classica”, con vampate di calore, perdita della libido, infertilità, osteoporosi e riduzione delle prestazioni. Negli uomini anziani o obesi con il cosiddetto ipogonadismo “funzionale”, l’indicazione per la terapia con testosterone è più difficile. Molti sintomi sono aspecifici e la terapia deve essere iniziata solo quando i livelli di testosterone sono chiaramente troppo bassi e i benefici e i rischi sono stati valutati. Quando si chiarisce una carenza di testosterone, è sempre clinicamente rilevante considerare la presenza di altre cause dei disturbi del paziente. Le precedenti incertezze, soprattutto per quanto riguarda gli effetti cardiovascolari del testosterone, si spera possano trovare risposta nello studio TRAVERSE nei prossimi anni.

Messaggi da portare a casa

In generale, i sintomi della carenza di testosterone sono relativamente aspecifici. I sintomi più specifici della carenza di testosterone sono la diminuzione della libido, la disfunzione erettile, la ginecomastia, la diminuzione della peluria corporea e la tendenza alle fratture.
La diagnosi di laboratorio della carenza di testosterone richiede almeno due misurazioni del testosterone totale al mattino, a digiuno.
La carenza funzionale di testosterone si riscontra spesso nel contesto dell’obesità o della sindrome metabolica.
Una volta fatta la diagnosi di carenza di testosterone, si deve valutare la causa (ipogonadismo primario o secondario).
Finora non si possono escludere gli effetti collaterali cardiovascolari della terapia a lungo termine con il testosterone.

Letteratura:

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