L’Aspergillus fumigatus è una muffa comune che è relativamente innocua se si ha un buon sistema immunitario. Tuttavia, nelle persone il cui sistema immunitario è gravemente indebolito – ad esempio dopo la chemioterapia o il trapianto di midollo osseo – può causare infezioni gravi, persino fatali. L’Aspergillus fumigatus può anche influire sulla funzionalità polmonare in concomitanza con una COVID o un’infezione influenzale.
Le infezioni si manifestano in genere come aspergillosi polmonare invasiva (IPA). Le cellule immunitarie adattative e innate che rispondono alla A. fumigatus rispondono, sono presenti nel repertorio endogeno dei pazienti con IPA, ma sono rari e non possono essere isolati ed espansi in modo coerente per l’immunoterapia adattativa. I ricercatori di Würzburg hanno quindi ingegnerizzato geneticamente le cellule T con recettore chimerico dell’antigene specifico per A. fumigatus (Af-CAR) e hanno dimostrato la loro capacità di conferire reattività antimicotica in modelli preclinici in vitro e in vivo [1].
Grazie alla modifica genetica, la difesa immunitaria dell’organismo contro questo tipo di muffa viene attivata meglio e protetta in modo più efficace. Con i recettori antigenici chimerici (CAR), le cellule T possono riconoscere meglio la struttura specifica della muffa e distruggerla rilasciando determinate sostanze messaggere endogene.
Lo sviluppo e l’implementazione clinica delle terapie cellulari CAR-T si sono affermati da anni nelle malattie tumorali. Le cellule immunitarie dei pazienti vengono riprogrammate per equipaggiarle in modo specifico per distruggere le cellule tumorali. Il recettore dell’antigene chimerico aiuta le cellule T a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Tuttavia, le cellule T con i CAR specifici per l’Aspergillus fumigatus (Af-CAR) non agiscono solo direttamente contro il fungo, ma anche indirettamente. Così, è stato osservato in modelli di laboratorio preclinici che le cellule Af-CAR-T sono in grado di raggiungere il sito dell’infezione fungina e di controllare il reclutamento e l’attivazione di altre cellule del sistema immunitario dell’organismo. In particolare, le cellule Af-CAR-T attivano i macrofagi e quindi potenziano l’effetto del sistema immunitario contro la muffa, scrivono gli autori.
Maggiore efficacia antimicotica
Gli scienziati hanno generato un CAR che punta al dominio AB90-E8, che riconosce un antigene proteico conservato nella parete cellulare delle ife di A. fumigatus. Le cellule T che esprimono Af-CAR hanno riconosciuto i ceppi di A. fumigatus e gli isolati clinici e hanno esercitato un effetto antimicotico diretto contro le ife di A. fumigatus.
In particolare, le cellule CD8+ Af-CAR-T hanno rilasciato perforina e granzima B e hanno danneggiato le ife di A. fumigatus. Le cellule CD8+ e CD4+ Af-CAR-T hanno prodotto citochine che hanno attivato i macrofagi per potenziare l’effetto antimicotico. In un modello in vivo di IPA in topi immunocompromessi, le cellule CD8+ Af-CAR-T hanno attivato le cellule immunitarie innate e ridotto la carica fungina nel polmone. Il trasferimento adattivo di cellule CD8+ Af-CAR-T ha determinato una maggiore efficacia antimicotica rispetto alle cellule CD4+ Af-CAR-T e un miglioramento della sopravvivenza globale.
Nel complesso, lo studio illustra il potenziale delle cellule T geneticamente modificate per il trattamento di malattie infettive aggressive che sono difficili da controllare con la terapia antimicrobica convenzionale e supporta lo sviluppo clinico della terapia cellulare Af-CAR-T per il trattamento dell’IPA- I ricercatori di Würzburg vogliono ora implementare e valutare la terapia cellulare Af-CAR-T per il trattamento delle infezioni causate da Aspergillus fumigatus in studi clinici iniziali.
Letteratura:
- Le cellule T CAR che hanno come bersaglio l’Aspergillus fumigatus sono efficaci nel trattamento dell’aspergillosi polmonare invasiva in modelli preclinici. Giornale Scienza Medicina Traslazionale 2022; doi: 10.1126/scitranslmed.abh1209.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2022, 4(4): 25
