Studi sugli anticorpi che legano l'α-sinucleina delusa

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa cronicamente progressiva che, se non trattata, può portare rapidamente a una qualità di vita molto ridotta a causa dei sintomi motori. Attualmente esistono solo terapie per migliorare i sintomi. Dal punto di vista patogenetico, la malattia di Parkinson porta a depositi di alfa-sinucleina nel cervello. Pertanto, si sperava che, prevenendo tali aggregazioni proteiche, si potesse frenare anche la progressione della malattia. Due anticorpi con questa modalità d’azione hanno deluso in fase di sperimentazione. La ricerca di una terapia causale deve comunque continuare, spiega il Prof. Lars Timmermann, vice direttore dell’Istituto. Presidente del DGN.

Nella malattia di Parkinson, le cellule nervose della substantia nigra muoiono. Il risultato è una mancanza del neurotrasmettitore dopamina nel cervello, che è necessario per trasmettere gli impulsi nervosi. Nel caso di una carenza di dopamina, i comandi dal cervello ai muscoli sono ritardati, incompleti o non vengono ricevuti affatto. È così che si sviluppano i sintomi motori tipici del Parkinson, la mobilità ridotta, i muscoli rigidi e il tremore a riposo. Non è ancora stato spiegato cosa provochi esattamente la morte delle cellule nervose nella substantia nigra. Finora si sospettava che i depositi di α-sinucleina potessero causare il processo degenerativo, poiché i corpi di Lewy, inclusioni rotonde nel citoplasma delle cellule nervose tipiche della malattia, sono costituiti da α-sinucleina. Pertanto, c’era una grande speranza che gli anticorpi che legano l’α-sinucleina potessero fornire una terapia causale contro la malattia di Parkinson. Tuttavia, questa speranza è stata delusa. Due studi di fase 2 randomizzati e controllati con placebo, pubblicati a metà della scorsa settimana su The New England Journal of Medicine (NEJM), hanno rilevato che due diversi anticorpi leganti la α-sinucleina, cinpanemab e prasinezumab, non hanno avuto effetti significativi sulla progressione clinica o sui cambiamenti di imaging cerebrale nei pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale.

Nel primo studio [1], cinpanemab è stato somministrato in un disegno 2:1:2:2 controllato con placebo. L’effetto del farmaco è stato confrontato con la somministrazione quadrisettimanale di 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg e placebo per 52 settimane. Un totale di 357 pazienti sono stati inclusi nello studio. A questo dovrebbe seguire un’estensione in cieco sulla dose per 112 settimane. Tuttavia, dopo la valutazione intermedia alla settimana 72, lo studio è stato interrotto prematuramente a causa della mancanza di efficacia della sostanza. L’endpoint primario della valutazione è stato il cambiamento dopo 52 e 72 settimane della cosiddetta Scala Unificata di Valutazione della Malattia di Parkinson (MDS-UPDRS), una scala per il follow-up clinico. Le modifiche secondarie sono state effettuate tramite
Sottoscale MDS-UPDRS e nell’imaging funzionale (DaT-SPECT). I cambiamenti sulla scala MDS-UPDRS (più alto è il punteggio, peggiore è la condizione clinica) alla settimana 53 sono stati 10,8 nel gruppo di controllo, 10,5 nel gruppo da 250 mg, 11,3 nel gruppo da 1.250 mg e 10,9 nel gruppo da 3.500 mg. I risultati non erano quindi significativamente diversi. Non sono state riscontrate differenze nemmeno per quanto riguarda gli endpoint secondari. Gli effetti collaterali comuni con il cinpanemab sono stati cefalea, nasofaringite e cadute.

I risultati dello studio con prasinezumab [2], condotto con un disegno 1:1:1, sono stati altrettanto deludenti. 316 pazienti hanno ricevuto un placebo per via endovenosa o prasinezumab per via i.v. alle dosi di 1.500 mg o 4.500 mg. Anche in questo caso, l’endpoint primario era la variazione della MDS-UPDRS e l’endpoint secondario era la perdita di neuroni dopaminergici valutata dalla scintigrafia cerebrale del trasportatore di dopamina (DaT-SPECT). I cambiamenti sul MDS-UPDRS dopo 52 settimane erano 9,4±1,2 nel gruppo placebo, 7,4±1,2 nel gruppo verum a basso dosaggio (1.500 mg) e 8,8±1,2 nel gruppo verum ad alto dosaggio (4.500 mg) e non erano quindi significativi. Inoltre, non ci sono state differenze sostanziali nella diagnostica per immagini. Tuttavia, c’era un piccolo barlume di speranza: la sperimentazione è stata suddivisa in tre fasi (fase 1: settimana 0-52, fase 2: settimana 56-104 e fase 3): Una continuazione di 5 anni) e come sottolinea l’autore dell’editoriale di accompagnamento nel NEJM [3], nella fase 3 è stata trovata un’indicazione che la somministrazione di prasinezumab a basso dosaggio potrebbe rallentare la progressione dell’endpoint secondario, – e motiva la comunità di ricerca a continuare il lavoro di sperimentazione su questo approccio terapeutico con una citazione di Churchill: “Il successo è la capacità di passare da un fallimento all’altro senza perdere l’entusiasmo.”

“Tuttavia, esiste anche la possibilità che l’α-sinucleina sia solo un biomarcatore della malattia, ma non il suo motore patogenetico – e quindi una terapia mirata contro l’α-sinucleina non porta a nulla”, ammette il Prof. Dr. Lars Timmermann, Marburg, vice capo del dipartimento. Presidente del DGN, da prendere in considerazione. Una situazione simile è stata riscontrata nella malattia di Alzheimer, quando gli studi con un anticorpo che rompe la beta-amiloide nel cervello, il presunto agente che causa la malattia, non hanno mostrato alcun effetto. Mentre c’erano ancora speculazioni sul fatto che la sostanza fosse stata usata troppo tardi nelle sperimentazioni, nei due studi attuali gli anticorpi che legano l’α-sinucleina sono stati testati esclusivamente su pazienti nelle prime fasi della malattia di Parkinson. “I dati ora disponibili sono quindi relativamente deprimenti: con una catena di causa-effetto tra α-sinucleina e progressione del Parkinson, i risultati avrebbero dovuto essere positivi, almeno in termini di tendenza”, spiega l’esperto di Parkinson di Marburg.

Tuttavia, Timmermann non è del tutto pessimista sulla situazione: “Attualmente, si sta facendo ricerca anche sulle cosiddette “piccole molecole” e sugli approcci terapeutici basati sull’RNA per prevenire le aggregazioni proteiche presumibilmente patogene. Resta da vedere se queste sostanze possano essere più efficaci”. Inoltre, si parla della “malattia di Parkinson”, ma dietro di essa ci sono molti quadri clinici diversi con decorsi diversi. Un obiettivo deve quindi essere quello di classificare meglio i sottotipi e di testare le opzioni terapeutiche sui singoli tipi di malattia. “Uno studio su un farmaco antitumorale efficace per un tipo di tumore probabilmente risulterebbe negativo anche se venissero inclusi pazienti affetti da malattie tumorali diverse. La ricerca di una terapia causale per il Parkinson deve quindi essere perseguita con forza”.

Letteratura
[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T; Investigatori SPARK. Sperimentazione di Cinpanemab nella malattia di Parkinson precoce. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. doi: 10.1056/NEJMoa2203395. PMID: 35921450.

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, López-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga Š, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A; Investigatori PASADENA e Gruppo di Studio Prasinezumab. Sperimentazione di Prasinezumab nella malattia di Parkinson in fase iniziale. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. doi: 10.1056/NEJMoa2202867. PMID: 35921451.

[3] Whone A. Terapia con anticorpi monoclonali nella malattia di Parkinson – La fine? N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):466-467. doi: 10.1056/NEJMe2207681. PMID: 35921458.