Il motto del Congresso svizzero di oncologia ed ematologia (SOHC), tenutosi di recente, era “Superare le frontiere insieme”. Sono state e vengono condotte molte ricerche per dare ai pazienti oncologici ed ematologici una buona prognosi e una buona qualità di vita. Le nuove scoperte nella ricerca di base sono altrettanto promettenti delle possibilità future nella diagnostica e nella terapia.
La crescente domanda di trasfusioni di piastrine (PLT) richiede un’alternativa sicura alle donazioni di sangue e PLT. La produzione in vitro di piastrine è attualmente oggetto di ricerca, ma una soluzione commercialmente valida è ostacolata dai limiti della produzione su larga scala e dai costi. Al congresso è stata presentata una soluzione scalabile che produce in modo efficiente un concentrato di piastrine (PC) da megacariociti maturi (MK) in meno di due ore [1]. A tale scopo, le cellule CD34+ umane sono state seminate in un terreno privo di xeno con trombopoietina per la differenziazione in MK e trasferite nel reattore a letto rotante modificato di HemostOD – costituito da un piatto con microstrutture – in un bioreattore da 200 mL per due ore a 900 giri/min. Le PLT di controllo provenivano da donatori sani (PLT del sangue) o sono state generate utilizzando un chip microfluidico (CHIP-PLT). L’attivazione delle PLT è stata eseguita con ADP + peptide agonista PAR1 e analizzata mediante citometria a flusso (FC). Lo studio farmacocinetico è stato condotto in topi immunodeficienti trattati con clodronato. È stato dimostrato che le piastrine funzionali nel bioreattore HemostOD diventano trombociti funzionali entro due ore, che hanno le stesse proprietà delle PLT del sangue. Il bioreattore, in combinazione con la linea cellulare umana MK di proprietà dell’azienda, ha quindi il potenziale per consentire la produzione di piastrine per uso clinico su larga scala con una fonte illimitata e stabile di megacariociti.
Salute delle articolazioni con l’emofilia A
Il danno articolare nell’emofilia A è causato da ripetuti sanguinamenti intra-articolari (IAB). Poiché non esiste un trattamento per ridurre la sinovite emorragica, la prevenzione del sanguinamento è fondamentale per mantenere la salute dell’articolazione. Ciò richiede una terapia più mirata. È già stato dimostrato che l’ablazione genetica della proteina S (PS) protegge i topi emofilici dal sanguinamento, in particolare dalla IAB. Inoltre, la riduzione della PS mediante un piccolo RNA interferente previene l’emartrosi acuta nei topi con emofilia A (HA) e migliora l’emostasi nei primati non umani con emofilia acquisita. Inoltre, la riduzione della PS ha migliorato la generazione di trombina in modelli umani di HA ex vivo. Gli effetti della GA di PS sulla salute delle articolazioni sono stati studiati utilizzando un modello murino di emartrosi cronica (CH) [2].
I topi HA (F8-/-), i topi HA con ablazione genetica di PS (F8-/-Pros1-/-) e i topi WT sono stati sottoposti a CH mediante tre emorragie articolari indotte a distanza di sette giorni. Istologia, immunocolorazione, microscopia elettronica (EM), analisi dei lavaggi articolari e sequenziamento dell’RNA della sinovia sono stati eseguiti allo stato stazionario (SS) e alla CH. Durante la CH, i diametri delle articolazioni sono aumentati nei topi F8-/-, ma non in quelli F8-/-Pros1-/- e WT. L’istologia ha confermato questo risultato, in quanto non si sono verificate né emorragie né sinoviti nei topi F8-/-Pros1-/-. Il deposito di ferro era minimo nella F8-/-Pros1-/- e non c’era erosione della cartilagine. Lo strato di rivestimento (LL) era intatto nella F8-/-Pros1-/- con CH, come dimostrato dall’istologia e dall’EM. Nella CH, i macrofagi erano presenti nel LL dei topi F8-/-Pros1-/- e WT e nel subLL dei topi F8-/-. Il livello di citochine infiammatorie era più basso nei risciacqui articolari F8-/-Pros1-/- rispetto a quelli F8-/-. Nella SS, l’mRNA che codifica per le proteine coinvolte nel riassorbimento osseo è diminuito, mentre le proteine che codificano per la comunicazione cellulare e la formazione ossea sono aumentate nei topi F8-/-Pros1-/- rispetto ai topi F8-/-. Dopo la CH, i topi F8-/-Pros1-/- hanno mostrato una regolazione positiva dei geni coinvolti nell’attivazione dei macrofagi, nella rigenerazione ossea e nel rimodellamento dei tessuti, e una regolazione negativa dei geni coinvolti nell’angiogenesi e nella crescita dei fibroblasti. A differenza dei topi F8-/-, la sinovia dei topi F8-/-Pros1-/- ha mostrato una maggiore espressione di pleiotrofina (PTN), un fattore di crescita/differenziazione secreto coinvolto nello sviluppo osseo e nella riparazione dei tessuti. La PTN era fortemente espressa nella LL sinoviale dei topi F8-/-Pros1-/- rispetto ai topi F8-/- e WT. Questi dati dimostrano che la PS è un fattore importante che influenza la salute delle articolazioni nell’HA.
Terapia cellulare per la LLC
I riarrangiamenti della catena leggera dell’immunoglobulina (IG) stereotipati del gene IGLV3-21 con mutazione G110R definiscono un sottogruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) con un decorso clinico aggressivo, prognosi sfavorevole e opzioni terapeutiche limitate. Questa mutazione G110R è un driver altamente specifico nella LLC e ha la capacità unica di attivare la segnalazione autonoma del recettore delle cellule B (BCR) mediando le autointerazioni BCR omotipiche. Per migliorare il trattamento di questi pazienti, è necessario sviluppare un prodotto di cellule T chimeriche con recettore dell’antigene (CAR) che abbia come bersaglio selettivo il neoepitopo IGLV3-21-G110R specifico della CLL [3].
Le catene IG pesanti e leggere di un anticorpo murino IGLV3-21-G110R sono state tradotte nel formato di un frammento variabile a catena singola (scFv) e sono stati prodotti costrutti CAR murini e umanizzati di seconda generazione. I costrutti sono stati trasdotti in cellule T di donatori sani e di pazienti affetti da LLC. L’scFv generato aveva la stessa affinità di legame dell’anticorpo originale. Le cellule CAR-T dirette contro IGLV3-21-G110R derivate da donatori sani e da pazienti affetti da CLL hanno eliminato le linee cellulari che esprimono IGLV3-21-G110R e le cellule primarie di CLL, ma non le cellule B policlonali sane nei saggi di co-cultura in vitro, come rilevato nei saggi di uccisione di cellule vive e di secrezione di IFN-γ. Non sono state riscontrate differenze di efficacia tra la spina dorsale CAR murina e quella umanizzata. Gli esperimenti in vivo hanno dimostrato una crescita significativamente ridotta delle linee cellulari trapiantate o dei PBMC primari di pazienti affetti da LLC nei modelli di xenotrapianto, accompagnata da una sopravvivenza prolungata e persino dall’eradicazione della malattia nel 17% dei topi.
Nuova speranza per i pazienti affetti da AML
Attualmente sono disponibili solo pochi principi attivi autorizzati per i pazienti affetti da AML in recidiva. La situazione è aggravata dalla natura rapidamente progressiva della LAM al momento della recidiva, che limita fortemente i tempi per la selezione di un regime terapeutico ottimale. La farmacoscopia, uno screening ex vivo dei farmaci basato sulle immagini, è stata proposta in precedenza come strumento innovativo per la selezione del trattamento in diverse neoplasie ematologiche, ma non è mai stata testata in modo prospettico nei pazienti con AML recidivata [4]. I campioni leucemici derivati dai pazienti sono stati ora sottoposti allo screening farmacoscopico per generare raccomandazioni di trattamento per 30 recidive in 24 pazienti affetti da AML che avevano esaurito tutte le opzioni terapeutiche standard. Si è cercato di capire se la farmacoscopia può essere utilizzata nell’arco di tempo ristretto disponibile per la recidiva di AML, con quale frequenza si possono iniziare le terapie raccomandate con una copertura finanziaria adeguata e se forniscono un beneficio clinico duraturo.
La farmacoscopia ha fornito raccomandazioni terapeutiche entro una mediana di cinque giorni dal prelievo. In 17 dei 30 casi di screening (56,7%), i pazienti hanno ricevuto il trattamento raccomandato dalla farmacoscopia. I sei farmaci più frequentemente consigliati in ordine decrescente sono stati navitoclax, venetoclax, omacetaxina, cladribina, carfilzomib e panobinostat. I pazienti che hanno ricevuto un regime raccomandato hanno avuto tassi più elevati di remissione completa e una sopravvivenza globale più lunga rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una terapia convenzionale. La performance di un regime farmacologico durante lo screening ex vivo può essere quantificata dal punteggio della farmacoscopia integrata (i-PCY). Questo punteggio si è rivelato un eccellente predittore di risposta clinica: i pazienti che hanno ricevuto un regime con un punteggio i-PCY superiore alla media hanno avuto un tasso significativamente più alto di remissione completa e una sopravvivenza globale significativamente più lunga.
Suicidio assistito nei pazienti con cancro al pancreas
La legalizzazione del suicidio assistito (AS) è uno degli argomenti più discussi nel campo dell’etica medica a livello mondiale. Ci sono pochi dati sullo sviluppo e sulle tendenze a lungo termine dei pazienti che hanno subito l’eutanasia per il cancro al pancreas [5]. Utilizzando i dati dell’Ufficio federale di statistica su un periodo di 20 anni, è stata effettuata un’analisi di tutti i decessi, di tutti i decessi correlati al cancro, di tutti i decessi correlati al PC e di tutti i decessi per AS. In effetti, la malattia di base più comune per la SA era di natura oncologica. Il sottotipo più comune era il tumore al polmone, seguito dal tumore al colon-retto, al seno e alla prostata. Tra le cinque malattie oncologiche più comuni alla base della SA correlata al cancro, la PC era il quinto sottotipo più comune. Durante il periodo di studio, il numero di AS legati al PC è aumentato in modo significativo. La proporzione di SA legati al PC rispetto a tutti i decessi legati al PC è aumentata dallo 0,2% all’inizio del periodo di studio al 2,4%. Durante il periodo di studio di 20 anni, la percentuale di persone che hanno scelto un AS legato al PC è aumentata di dodici volte. Tuttavia, la SA è ancora rara nei pazienti con PC e rappresenta solo meno del 3% di tutti i decessi correlati al PC.
Congresso: Swiss Oncology and Hematology Congress (SOHC) 2023
Letteratura:
- Humbert M, et al.: Modified Rotating Bed Reactor Compatible with an Industrializable and Scalable Manufacturing of Lab-Grown Platelets. Abstract 185. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Eladani RP, et al.: Genetic ablation of anticoagulant protein S promotes joint health in hemophilia A. Abstract 274. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 2.
- Schultheiss C, et al.: Mutation-specific CAR T cells as precision cell therapy for IGLV3-21-G110R expressing high-risk chronic lymphocytic leukemia. Abstract 183. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 3.
- Schmid J, et al.: Pharmacoscopy-guided treatment for acute myeloid leukemia patients that have exhausted all registered therapeutic options – a novel approach to an unmet clinical need. Abstract 238. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 6.
- Rahimzadeh P, et al.: Assisted Suicide in Patients with Pancreatic Cancer: Swiss Data from a 20-year Experience (1999–2018). Abstract 180. Swiss Medical Weekly 2023;153 (Suppl. 274): 8.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 24–25 (pubblicato il 11.3.24, prima della stampa)
