Sviluppi nella chemioterapia adiuvante del carcinoma mammario

L’uso dei test multigene è attualmente limitato alla situazione adiuvante nel carcinoma mammario luminale HER2-negativo e consente previsioni riproducibili del rischio di recidiva. I test porteranno a un minor numero di chemioterapie nel prossimo futuro. Tuttavia, le chemioterapie adiuvanti non necessarie possono già essere evitate con l’applicazione coerente degli attuali criteri di San Gallo o delle linee guida ESMO. Gli studi prospettici che coinvolgono OncotypeDX e MammaPrint saranno disponibili nei prossimi anni, ma non testano questi metodi rispetto agli strumenti precedenti come desiderato. I metodi di prova molecolari devono essere utilizzati per l’approvazione o la l’assunzione dei costi sia sottoposta agli stessi criteri e alle stesse richieste dei farmaci. La copertura dei costi da parte delle assicurazioni sanitarie obbliga ad un’applicazione critica senza estrapolazioni a situazioni non testate: Nelle donne a basso rischio o con evidenti controindicazioni alla chemioterapia, se ne dovrebbe fare a meno.

Una meta-analisi basata sui dati di 6200 pazienti con carcinoma mammario non ha potuto mostrare alcun beneficio in termini di sopravvivenza dalla chemioterapia adiuvante ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali [1]. All’Inselspital, undici pazienti sono stati trattati in questo modo dal 1997 al 1999, nell’ambito dello studio IBCSG-15-95. Nell’editoriale della meta-analisi, si fa riferimento alle attuali scoperte sulla biologia che porterebbero a trattamenti efficaci e meno rischiosi. La frase finale “Ricordiamo con gratitudine le donne che si sono arruolate volontariamente negli studi clinici che ci hanno permesso di ottenere questi risultati” dimostra che l’efficacia della chemioterapia è stata sopravvalutata e che da allora è avvenuto un cambiamento di atteggiamento. Nella meta-analisi, l’anno di pubblicazione è sorprendente: 2011. Questo perché i dati relativi a circa 100.000 donne con tumore al seno mostrano che la chemioterapia adiuvante riduce le recidive dell’8% nell’arco di dieci anni, la mortalità per tumore al seno del 6,5% e la mortalità generale del 5% [2]. Nel confronto diretto qui consentito, il tamoxifene è più efficace: il rischio di recidiva si riduce del 13,2% nell’arco di 15 anni, la mortalità per cancro al seno del 9,2% e la mortalità generale del 9,5%. Tuttavia, l’effetto maggiore è riservato ai pazienti con tumori ormono-sensibili [3].

Tipi di cancro al seno intrinseci e marcatori surrogati

I profili di espressione genica hanno identificato quattro gruppi di carcinoma mammario con diverso decorso clinico e risposta alla terapia (“sottotipi intrinseci”) più di dieci anni fa:

Tumori positivi al recettore ormonale (HR) con bassa aggressività (Luminal A)
Tumori HR-positivi con maggiore aggressività (Luminal B)
Tumori HER2-positivi (HER2+)
Carcinomi HR- ed HER2-negativi con o senza caratteristiche di cellule basali (basali e normali, triplo-negativi) [4].

Le analisi successive hanno mostrato che i quattro gruppi semplificano la realtà. Il gruppo più eterogeneo è il tipo Luminal A con una resistenza relativa alla chemioterapia [5,6]. Va chiarito subito che questi metodi hanno utilizzato diverse migliaia di geni e non devono essere confusi con i test multigenici discussi qui. Poiché le prime non sono disponibili nella routine, sono state cercate definizioni surrogate (Tab. 1).

I sottotipi di carcinoma mammario intrinseco, basati sulla determinazione dei recettori dell’estrogeno (ER) e del progesterone (PR), della proliferazione (Ki67) e di HER2 (immunoistochimica o FISH), sono stati inclusi nella Consensus di San Gallo del 2011 [7]. Data l’importanza predittiva della risposta alle terapie disponibili (ormonali e chemioterapiche, nonché terapie mirate all’HER2), questi sottotipi hanno costituito la base delle raccomandazioni per la terapia adiuvante; in precedenza, queste raccomandazioni si basavano principalmente sulla valutazione della prognosi con fattori non biologici (dimensioni del tumore, numero di linfonodi interessati).

Il punto cruciale della definizione surrogata: carcinomi luminali A e luminali B

Una paziente con cancro al seno vuole sapere se trarrà beneficio da una determinata terapia o meno. A differenza dei carcinomi triplo-negativi e della maggior parte dei carcinomi HER2+, la questione relativa alla chemioterapia nel carcinoma mammario luminale è come identificare le persone colpite che trarranno beneficio da questa terapia – oltre alla terapia ormonale. La proliferazione è un fattore predittivo e viene utilizzata per distinguere i carcinomi di tipo luminale A da quelli di tipo luminale B (Tab. 1). Tuttavia, la proliferazione è una variabile continua, che richiede un valore soglia per l’applicazione clinica. Dopo che questo valore per definire il tipo Luminal B-like era del 14% nella Consensus di St Gallen del 2011 (cioè Ki67 >14% = Luminal B-like), è stato aumentato al 20% nel 2013 e al 20-30% nel 2015 con il 36% dei voti [6]. Nella votazione del 2015, il 20% dei presenti si è astenuto e la stessa percentuale del gruppo di esperti ha negato a Ki67 la giustificazione di questa distinzione [6].

Nonostante gli sforzi internazionali, la determinazione del Ki67 non è ancora stata standardizzata. La riproducibilità non è stata migliorata nemmeno dopo le discussioni tra 15 patologi svizzeri [8]. Tuttavia, è stato raggiunto un ottimo accordo nella fascia bassa (<10%) e alta (>30%). Il Ki67 macchia le cellule nelle fasi G1, S, G2 e M del ciclo cellulare, il che, oltre agli aspetti tecnici (definizione della positività, selezione delle frazioni tumorali), può spiegare i risultati discordanti. Nonostante la promozione intensiva dei test multigenici commerciali e il fascino delle tecniche moderne, sono auspicabili ulteriori studi in questo campo.

I test multigen non sono comparabili

Diversi test hanno colmato questa lacuna con un grande potenziale di mercato. Sono stati menzionati nel Consenso di San Gallo dal 2011 e sono già stati inclusi in diverse linee guida. Per una panoramica, si rimanda all’articolo di Patrizia Sager, MD (InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2/2015). Nei modelli multivariati, i test quantificano la positività HR e la proliferazione.

Anche se i test perseguono lo stesso obiettivo in linea di principio, non sono comunque concettualmente comparabili. Ci sono differenze nei set di geni e nei casi primari per lo sviluppo e la validazione (Fig. 1 e Tab. 2). Ad esempio, il PAM50 include i geni per i tumori ER+/- e riflette i tipi intrinseci [9], mentre l’OncotypeDX è stato compilato per prevedere il beneficio della chemioterapia nei tumori ER+ [10]. MammaPrint misura il rischio di recidiva nelle pazienti non trattate [11,12]. I fattori clinici influenzano il risultato finale di PAM50 (come PAM50 ROR) e di EndoPredict (come EPclin), diluendo il valore della “biologia”.

Di conseguenza, i diversi risultati nei confronti diretti (accademici!) dei test non sono inaspettati [13–15]. Il rischio rilevato da un test è anche una variabile continua, che si è rivelata un ostacolo nell’immunoistochimica.

Test multigene: prognostici e/o predittivi

I marcatori prognostici predicono il decorso della malattia, indipendentemente dal trattamento. I marcatori predittivi indicano se un trattamento avrà successo o meno. Alcuni fattori sono prognostici e predittivi; nel caso di HER2, la disponibilità di farmaci specifici ha poi fatto scomparire il valore prognostico [16]. È generalmente accettato che le procedure per il carcinoma mammario ER+/HER2- utilizzino informazioni aggiuntive, come le dimensioni del tumore e il grado di differenziazione, per determinare la probabilità di recidiva. I test di prima generazione (OncotypeDX, Mammaprint, Genomic Grade Index) possono prevedere le recidive nei primi cinque anni. I metodi più recenti (PAM50, EndoPredict, Breast Cancer Index) hanno prestazioni migliori nel predire la recidiva dopo cinque anni, il che è rilevante a causa della durata delle terapie ormonali [17–19]. Altre possibili applicazioni dei test, oltre al tipo intrinseco, sono la previsione del tasso di risposta nella terapia neoadiuvante [20–22] e, con alternative limitate, la valutazione del rischio nelle condizioni precancerose [23].

L’OncotypeDX porta – in studi per lo più non controllati – a un minor numero di chemioterapie e fa sì che i medici, attualmente spaventati, si sentano più sicuri nelle loro decisioni [24,25]. La “psicologia” della possibilità di utilizzare l’OncotypeDX nella scelta delle terapie adiuvanti faceva parte dello studio SAKK 26/10; prevedibilmente mostrerà la grande influenza dell’OncotypeDX sulle decisioni [25]. Recentemente, è stato dimostrato che il test PAM50 può identificare i pazienti nodali-positivi che non beneficiano della chemioterapia [26].

Attualmente, l’evidenza più convincente del test multigene nel cancro al seno proviene da un’analisi su pazienti ER+ nodo-negative. Nello studio NSABP B20, sono state randomizzate a ricevere il tamoxifene con o senza chemioterapia per la CMF/MF, che oggi viene utilizzata raramente [27]. Il successivo OncotypeDX in 651 dei 2299 pazienti mostra che la chemioterapia è utile solo per coloro che hanno un’alta probabilità di recidiva (punteggio di recidiva >30) (Fig. 2) [28]. Sensu stricto, non si tratta quindi di una convalida prospettica, come spesso si sostiene.

Valore aggiunto dei test multigene?

“Devo fare la chemioterapia?”. Con questa domanda retorica, i test commerciali fanno pubblicità, ad esempio con il seguente caso di studio sul sito web: carcinoma duttale invasivo di 1,8 cm in una donna in postmenopausa, N0, G2, ER 90%, PR 40%, Ki67 15%. La probabilità di recidiva, espressa come punteggio di recidiva, è bassa, pari a 13, e il beneficio aggiuntivo della chemioterapia è minimo [28]. In base agli attuali criteri di St. Gallen [6] o alle linee guida ESMO [29], questa donna non ha bisogno di una chemioterapia adiuvante in aggiunta a un inibitore dell’aromatasi.

Attualmente sono in corso tre grandi studi prospettici (Mindact, TailorX, RxPONDER) che testano in modo casuale la terapia ormonale rispetto alla combinazione con la chemioterapia, a seconda del risultato di OncotypeDX o MammaPrint (Fig. 3) .

Nello studio prospettico WSG-planB, vengono confrontate due chemioterapie per un punteggio di recidiva di >11, tra gli altri. Il design di WSG-ADAPT è interessante: nel post-operatorio si segue un approccio simile a TailorX, ma si tiene conto anche della risposta a tre settimane di terapia ormonale. Tuttavia, in nessuno di questi studi uno dei test viene “testato”, come sarebbe richiesto dal disegno ideale dello studio ed è consueto per i farmaci (Fig. 4).

Tuttavia, ciò sarebbe necessario per dimostrare il valore aggiunto dei nuovi test rispetto alle informazioni precedenti (compresa la migliore determinazione Ki67 possibile) e per giustificare i costi aggiuntivi. Questi ultimi sono coperti dall’assicurazione sanitaria dall’inizio del 2015 e variano (Tab. 2). Nessun test finora permette di fare una previsione sulla scelta di una chemioterapia specifica.

I fornitori concorrenti si mettono comprensibilmente nella luce migliore e combattono duramente. Sebbene non sia confermato, il sito web del produttore di OncotypeDX, ad esempio, sostiene che il test può aiutare anche in caso di stato HER2 non chiaro [30,31]. Questo spiega perché i costi di ^Herceptin® sono stati inclusi nei calcoli che certificano in modo definitivo il rapporto costo-efficacia di questo test [32]. Come dimostra l’esperienza con altri prodotti concorrenti in oncologia, senza confronti pionieristici in Svizzera, i vari prodotti si affermeranno nella vita quotidiana e porteranno a un puzzle federale anche qui.

Finché la riproducibilità non è compromessa, il test locale è vantaggioso perché è possibile la consultazione tra i medici e la patologia. Lo dimostra il caso di una paziente con carcinoma mammario multifocale, inclusa nello studio SAKK 26/10 dell’Inselspital. La proliferazione dei carcinomi da tre a 1 cm, determinata con Ki67, era del 19%, 27% e 53%. Il punteggio di recidiva OncotypeDX determinato nella lontana California è stato indicato come 13%, il che non può essere messo in discussione in termini di rappresentatività. Inoltre, nello spirito della medicina basata sull’evidenza, le estrapolazioni a popolazioni non testate, ad esempio l’uso dell’EndoPredict nelle donne in premenopausa, non sono ammissibili.

Addendum: i primi risultati dello studio TailorX [33], pubblicati dopo la presentazione di questo manoscritto, rimangono concettualmente ininfluenti sulle affermazioni fatte.

Letteratura:

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