Terapia con tossina botulinica per distonia e spasticità

La tossina botulinica viene utilizzata principalmente per il trattamento della distonia focale e segmentale. Per una terapia di successo, i muscoli coinvolti nel modello di movimento distonico devono essere identificati correttamente. Con le iniezioni intramuscolari, si utilizza una tecnica di controllo (ecografia e/o elettromiografia) per verificare se l’ago di iniezione è stato effettivamente posizionato nel muscolo corretto. Nella spasticità, l’uso della tossina botulinica può alleviare il dolore e ripristinare il movimento fisiologico, riducendo l’attività muscolare patologicamente aumentata. L’uso della tossina botulinica può prevenire contratture, stiramenti e danni alle articolazioni.

La tossina botulinica è una tossina batterica prodotta durante la crescita e la riproduzione del Clostridium botulinum. Questo batterio cresce preferibilmente nelle salsicce in scatola mal conservate, da cui il nome (latino: botulus, la salsiccia). J. Kerner descrisse per la prima volta il quadro clinico del botulismo nel 1815 e nel 1820 collegò i sintomi al veleno. Già nel 1822, propose l’uso del veleno in piccole dosi per scopi terapeutici [1]. Tuttavia, ci sono voluti gli anni ’40 prima che la sostanza potesse essere prodotta in forma pura, e solo negli anni ’70 ha iniziato ad essere utilizzata terapeuticamente, inizialmente per il blefarospasmo e successivamente per la distonia cervicale [2–4].

Disturbi del movimento di tipo distonico

I disturbi distonici del movimento sono classificati in base alle caratteristiche cliniche (età di comparsa dei sintomi, parti del corpo interessate, insorgenza temporale, coesistenza di altri disturbi del movimento, comparsa nel contesto di altre malattie neurologiche) e all’eziologia (ereditaria, acquisita, idiopatica, familiare).

La definizione di distonia è stata stabilita per l’ultima volta nel 2013: “La distonia è un disturbo del movimento caratterizzato da contrazioni muscolari sostenute o intermittenti che si traducono in movimenti e/o posture anomale, spesso ripetitive. I movimenti distonici seguono tipicamente uno schema, sono tortuosi e possono provocare un movimento simile al tremore. La distonia è spesso innescata o esacerbata da movimenti volontari; i movimenti distonici sono associati a un’attivazione sproporzionata dei muscoli necessari per i movimenti e dei gruppi muscolari adiacenti” [5]. La tossina botulinica viene utilizzata principalmente per il trattamento della distonia focale e segmentale.

Panoramica della fisiopatologia

Dopo che la distonia è stata intesa come un quadro clinico psichiatrico fino agli anni ’70, la scoperta di Charles Marsden che i cambiamenti strutturali nei gangli della base possono portare a modelli di movimento distonici ha rivoluzionato la comprensione dello sviluppo dei modelli di movimento distonici [6].

Oggi si sa che sia la riduzione dell’inibizione a livello corticale, striatale e spinale favorisce lo sviluppo dei movimenti distonici, sia l’aumento della plasticità corticale e l’ipereccitabilità corticale. Inoltre, nei pazienti con distonia è stata descritta una ridotta discriminazione temporale e spaziale degli stimoli sensoriali e un’alterazione delle afferenze del fuso muscolare [7].

Effetto della tossina botulinica

La tossina botulinica si lega in modo specifico e irreversibile alla membrana cellulare del neurone. La tossina viene assorbita nella cellula sotto forma di vescicola, la proteina portante viene scissa proteoliticamente e la tossina attiva viene rilasciata nel citosol. La tossina attiva taglia SNAP-25, una proteina di membrana necessaria per il rilascio di acetilcolina [8]. Il ridotto rilascio di acetilcolina porta alla chemodenervazione con conseguente paresi flaccida del muscolo.

L’iniezione di tossina botulinica riduce i fusi muscolari afferenti al muscolo interessato, con conseguente riorganizzazione corticale e normalizzazione della plasticità corticale [9]. Per una terapia di successo dei disturbi distonici con la tossina botulinica, è necessario identificare correttamente i muscoli coinvolti nel modello di movimento distonico.

Blefarospasmo

Il blefarospasmo è la chiusura involontaria e ripetuta di entrambi gli occhi. I blefarospasmi si verificano spesso in tarda età, iniziano con un ammiccamento isolato o con una sensazione di corpo estraneo e sono spesso esacerbati dalla luce intensa. Nel blefarospasmo, l’identificazione dei muscoli distonici è semplice, si tratta di un disturbo distonico del muscolo orbicolare oculi. Con una piccola dose di tossina botulinica all’inizio, che viene distribuita in 4-6 punti di iniezione perioculari a seconda del regime e aumentata gradualmente, la maggior parte dei pazienti con blefarospasmo può essere aiutata.

Raramente, si tratta di una variante del blefarospasmo che non risponde o risponde in modo inadeguato al classico regime di iniezione di tossina botulinica: il cosiddetto blefarospasmo pretarsale. Le fibre dell’orbicolare vicino al margine palpebrale sono particolarmente coinvolte nello spasmo. Iniettando molto vicino al margine palpebrale, i pazienti con questa forma di blefarospasmo possono trarre buoni benefici anche dalle iniezioni di tossina botulinica [10].

Clinicamente, il blefarospasmo classico si distingue dal blefarospasmo pretarsale perché il paziente chiude e riapre gli occhi in modo arbitrario. Il ritardo dell’apertura volontaria degli occhi o la necessità di aprire gli occhi chiusi con l’aiuto del muscolo frontale o con la mano parlano di una componente pretarsale [11].

Raramente il blefarospamo si presenta su un solo lato. Lo spasmo emifacciale, che è anche unilaterale, può essere distinto dal blefarospamo unilaterale dal cosiddetto segno di Babinski II (chiusura involontaria di un occhio con sollevamento simultaneo del sopracciglio omolaterale).

Distonia cervicale

Prima di iniziare la terapia con la tossina botulinica, è necessario chiarire l’eziologia della distonia cervicale. Viene effettuata un’interrogazione dettagliata sull’anamnesi familiare, sull’anamnesi farmacologica (neurolettici?), sull’insorgenza e sullo sviluppo dei sintomi, sulla dipendenza diurna, sulle attività scatenanti, ecc. Per differenziare la distonia idiopatica dalla distonia di origine strutturale o dai disturbi distonici nel contesto di altre malattie sottostanti, si raccomanda un esame clinico dettagliato, una diagnostica di laboratorio con domande sui disturbi metabolici (ad esempio, la malattia di Wilson, le ferritinopatie, i disturbi del metabolismo degli aminoacidi e dei lipidi) e un’immagine morfologica del cervello mediante risonanza magnetica.

Nella distonia cervicale, il gruppo di muscoli coinvolti varia in modo variabile e interindividuale. È quindi importante osservare i modelli di movimento distonici sia a riposo (seduto rilassato con gli occhi chiusi, se necessario sotto distrazione) che in movimento (camminando) e idealmente anche documentarli con un video. Bisogna prestare attenzione se anche altre parti del corpo sono coinvolte nel modello di movimento distonico e come il modello cambia con il movimento. Camminare spesso fa emergere parti della distonia che sono soppresse a riposo, e soprattutto quando si inclina la testa da seduti.

Selezionare quali muscoli trattare solo in base all’ispezione e alla palpazione può essere fuorviante, poiché anche i muscoli compensatori possono essere gravemente ipertrofizzati. La paralisi dei muscoli compensatori può peggiorare il modello di movimento distonico. Per identificare i muscoli maggiormente coinvolti nel modello di movimento patologico, sono utili l’ispezione e la palpazione dei muscoli, l’osservazione attenta dei movimenti e del posizionamento della testa e del collo e un’anamnesi dettagliata sull’insorgenza dei sintomi.

Prima di iniziare una terapia con la tossina botulinica, è bene concordare un obiettivo con il paziente (cosa disturba di più? Cosa si dovrebbe ottenere con le iniezioni?). Trattare apertamente i desideri del paziente e le possibilità e i limiti della terapia con tossina botulinica, nonché affrontare direttamente e in anticipo i possibili effetti collaterali (debolezza muscolare, disfagia, infezioni simil-influenzali) è importante per stabilire e mantenere un rapporto di fiducia con il paziente. Il raggiungimento della completa libertà dai sintomi non è solitamente possibile. Il supporto fisioterapico mirato per riapprendere i modelli di movimento fisiologici e il rafforzamento mirato dei muscoli di sostegno e di supporto del collo e del tronco completano positivamente l’effetto della terapia con tossina botulinica. Una stretta collaborazione con il fisioterapista può migliorare notevolmente il successo della terapia.

Tecnologia di iniezione

Per le iniezioni perioculari, si può utilizzare un normale ago ipodermico. La puntura attraverso la pelle deve essere effettuata rapidamente, in quanto è dolorosa per il paziente, mentre l’iniezione della tossina deve essere effettuata lentamente, in quanto può provocare una fastidiosa sensazione di pressione. Nel caso di iniezioni perioculari, la direzione della puntura deve sempre essere lontana dall’occhio, per ridurre al minimo il rischio di lesioni. Una buona illuminazione aiuta a non danneggiare i vasi più piccoli durante l’iniezione, evitando così l’ematoma monoculare. Il raffreddamento dell’area oculare prima dell’iniezione riduce il rischio di ematoma dovuto alla vasocostrizione indotta dal freddo e riduce il bruciore dopo l’iniezione nei pazienti sensibili.

Quando si effettua un’iniezione intramuscolare, si deve utilizzare una tecnica di controllo (sonografia e/o elettromiografia [EMG]) per verificare se l’ago da iniezione è stato effettivamente posizionato nel muscolo corretto [12]. Per ricavare l’attività muscolare con l’EMG, è sufficiente collegare all’ago da iniezione una pinza a coccodrillo collegata a un dispositivo EMG. Ogni tecnica ha i suoi vantaggi e svantaggi; è fondamentale che l’utente abbia una certa familiarità con essa e possa identificare in modo rapido e sicuro i muscoli da iniettare.

Crampo dello scrittore e crampo del musicista

Probabilmente la sfida più grande per la terapia con tossina botulinica è la distonia specifica della funzione (crampo dello scrittore/crampo del musicista). In questo caso, l’analisi precisa dei muscoli coinvolti è particolarmente necessaria, quindi è consigliabile osservare da vicino i pazienti durante l’attività in questione e, idealmente, filmarli. Soprattutto nel crampo dello scrittore, scrivere con la mano non dominante può portare a movimenti distonici nella mano dominante, anche se non viene mossa attivamente (movimenti a specchio) [13]. Questi movimenti speculari sono spesso utili dal punto di vista diagnostico. Il dosaggio per la distonia specifica della funzione deve essere molto ridotto, in quanto un dosaggio troppo elevato può portare alla limitazione della funzione della mano.

Distonia degli arti in altre malattie neurologiche

Un altro campo di applicazione della tossina botulinica è la distonia delle estremità nel contesto di altri quadri clinici neurologici, ad esempio la distonia dell’alluce nella malattia di Parkinson. Spesso risponde male ai farmaci dopaminergici, ma può provocare dolore e piaghe da decubito indossando scarpe strette. L’iniezione di tossina botulinica nel muscolo estensore hallucis longus spesso porta sollievo e permette ai pazienti di indossare nuovamente scarpe robuste senza dolore. Anche la stabilità della camminata può essere influenzata favorevolmente dal trattamento della distonia dell’alluce.

Uso per la spasticità

Nella spasticità, come si verifica dopo un danno al tratto piramidale, ad esempio dopo un ictus, nel contesto di una malattia infiammatoria del SNC come la sclerosi multipla o l’encefalite, o dopo un danno cerebrale perinatale, c’è una sovraattivazione patologica dei muscoli degli arti. Sulle braccia, di solito sono colpiti i flessori, mentre sulle estremità inferiori è comune la spasticità degli estensori e della supinazione, con iperattivazione dei muscoli tibiale posteriore e gastrocnemio. In questo caso, l’uso della tossina botulinica può alleviare il dolore e ripristinare il movimento fisiologico, riducendo l’attività muscolare patologicamente aumentata. L’uso precoce della tossina botulinica può prevenire contratture, sforzi errati e danni alle articolazioni.

Nei bambini con paralisi cerebrale, l’uso precoce della tossina botulinica facilita l’apprendimento delle abilità motorie fisiologiche. Nei pazienti con ictus e SM, la riduzione precoce (già subito dopo l’esordio) della spasticità con la tossina botulinica favorisce il rapido recupero della funzione di movimento fisiologica. In Svizzera, l’uso della tossina botulinica per la spasticità è limitato alla paralisi cerebrale e alla spasticità dopo un ictus, per cui per altre cause è necessario richiedere un’approvazione dei costi alla compagnia di assicurazione sanitaria.

Purtroppo, la maggior parte dei pazienti viene indirizzata alla terapia con tossina botulinica anni dopo l’insorgenza della spasticità. A quel punto, spesso i pazienti hanno già acquisito schemi di movimento non fisiologici e, in alcuni casi, si sono già sviluppate contratture e danni conseguenti.

Un accordo con il paziente è consigliato anche per i pazienti con spasticità. A tale scopo, è importante sapere che cosa è attualmente possibile fare con l’arto spastico e che cosa la terapia con tossina botulinica intende migliorare (alleviare il dolore, facilitare le opzioni di cura, migliorare la funzione). Anche la stretta collaborazione con i fisioterapisti e i terapisti occupazionali è molto utile nella spasticità e può avere un’influenza favorevole sul successo della terapia.

Letteratura:

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