Aggiornamento sull’uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) nella chemioradioterapia concomitante. La somministrazione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule potrebbe essere più sicura di quanto si pensasse in precedenza.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) rappresenta meno di un quinto di tutti i tumori polmonari. Sono caratterizzate da una crescita rapida o da un alto tasso di divisione cellulare e da metastasi precoci. Biologicamente, sono quindi adatti alla chemioterapia e alla radioterapia primaria, per cui reagiscono di conseguenza in modo sensibile. A tal fine, sono classificate come “malattia molto limitata/limitata/estesa”. Nei primi due stadi, la terapia è curativa, mentre nella malattia estesa è palliativa. Fondamentalmente, l’approccio è multimodale, con interventi chirurgici, farmaci e radioterapia.
Per il SCLC “limitato”, si raccomanda la chemioterapia in combinazione con la radioterapia. La chemioradioterapia concomitante è considerata per i pazienti con un buon performance status. Una sfida è rappresentata dalla tolleranza/sicurezza della terapia, se si vuole mantenere l’intensità della dose ed evitare riduzioni della dose e ritardi. In questo contesto, l’uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), che attualmente non fa parte della routine per la chemioradioterapia concomitante a causa di segnalazioni di maggiore tossicità, è controverso.
Lo studio CONVERT
Gli autori di uno studio presentato al congresso ELCC di quest’anno hanno rilevato che i dati sulla sicurezza devono essere integrati. Né l’uso di antibiotici profilattici può essere considerato standardizzato. I ricercatori intorno all’oncologo inglese Dr Fabio Gomes, MD, Manchester, speravano di poter chiarire le questioni aperte sull’argomento con una sottoanalisi dello studio di fase III CONVERT [1]. 547 pazienti con SCLC “limitato” sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia (cisplatino/etoposide) più una volta al giorno (66 Gy, 33 frazioni) o due volte al giorno la radioterapia (45 Gy, 30 frazioni).
Testare le diverse procedure di radioterapia era lo scopo principale dello studio. Ad oggi, non esiste un consenso internazionale su quale sia il regime radiochimico standard da preferire. Il frazionamento convenzionale consiste in dosi singole giornaliere da 1,8 a 2,0 Gy e una dose terapeutica totale di 60-66 Gy. La radioterapia accelerata iperfrazionata è il regime due volte al giorno con 1,5 Gy fino a una dose terapeutica totale di 45 Gy.
Per motivi di sicurezza e di logistica, a volte si rinuncia alla radioterapia due volte al giorno. La presentazione di CONVERT alla riunione annuale dell’ASCO dello scorso anno ha concluso che non c’era alcuna differenza nella tossicità o nella sopravvivenza tra la radioterapia di uno e due giorni. Entrambi i metodi terapeutici sono appropriati.
Poiché l’uso di misure profilattiche come il G-CSF e gli antibiotici era stato consentito in CONVERT, era ora possibile valutare anche queste in una sottoanalisi.
Il G-CSF non peggiora la sopravvivenza
L’uso di G-CSF e di antibiotici in entrambi i bracci era paragonabile – così come la sopravvivenza globale e libera da progressione (indipendente dal G-CSF, ma non dall’uso di antibiotici). Se i pazienti hanno ricevuto antibiotici profilattici, hanno avuto una sopravvivenza globale (p=0,016) e libera da progressione significativamente peggiore (p=0,03) – probabilmente un bias di selezione, secondo gli autori.
Il G-CSF è stato utilizzato (a livello profilattico e/o terapeutico) in circa il 40% dei pazienti e sempre più frequentemente nel tempo: mentre era ancora utilizzato nell’11% dei pazienti nel primo ciclo di terapia, il tasso era del 27% nel quarto ciclo. Per quanto riguarda gli antibiotici profilattici, la tendenza era in direzione opposta: complessivamente, sono stati utilizzati in quasi il 50% dei pazienti, ma sempre meno frequentemente, inizialmente nel 41%, successivamente nel 20%.
Sintomi concomitanti della stimolazione delle cellule del sangue
Ciò che interessava particolarmente i ricercatori era la sicurezza della stimolazione dei neutrofili. Infine, nel suo aggiornamento delle linee guida del 2015, la Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) continua a sconsigliare l’uso di CSF con la chemioradioterapia concomitante (soprattutto con l’irradiazione del mediastino) [2]. In linea di principio, per la somministrazione profilattica di CSF si raccomanda una valutazione del rischio del paziente in relazione alla neutropenia febbrile. Le linee guida ESMO sulla neutropenia febbrile del 2016 [3] hanno una visione simile.
In realtà, la ragione della posizione controversa del G-CSF è dovuta principalmente ai risultati di uno studio randomizzato di fase III dell’inizio degli anni ’90. In 230 pazienti con SCLC “limitato”, avevano dimostrato non solo un aumento significativo del numero di trombocitopenie gravi, ma anche anemia grave e complicazioni polmonari. Infine, ma non meno importante, si sono verificati più decessi legati alla tossicità quando il CSF di granulociti-macrofagi è stato utilizzato in concomitanza con la chemioradioterapia [4].
I nuovi dati di CONVERT vanno in una direzione un po’ diversa: anche se le trombocitopenie di grado 3-4 erano significativamente più frequenti con G-CSF, cioè nel 29,4% contro il 13% dei casi (p<0,001). Tuttavia, l’anemia grave si è verificata significativamente più spesso con G-CSF solo nel braccio con radiazioni due volte al giorno (qui nel 20,9% contro l’8,3% dei casi; p=0,004) e per quanto riguarda la polmonite acuta o l’esofagite di grado 3-4, non c’è stata alcuna associazione significativa con l’uso di G-CSF.
In sintesi, gli autori hanno evidenziato che non è stato riscontrato alcuno svantaggio nella sopravvivenza e che il numero di trombocitopenie e anemie gravi era inferiore rispetto agli studi precedenti. Inoltre, non è chiara la relazione causale diretta tra questi eventi e la somministrazione di G-CSF. È ovvio che le chemioterapie mielosoppressive con G-CSF possono essere generalmente somministrate in dosi più elevate o in numero maggiore, il che può anche aumentare il rischio di trombocitopenia e anemia.
E adesso?
La domanda se i farmaci che “potenziano” i globuli bianchi, cioè stimolano la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione dei neutrofili, possano essere utilizzati in modo sicuro accanto alla chemioradioterapia, probabilmente non avrà ancora una risposta definitiva. Tuttavia, l’idea di base che il G-CSF possa attenuare la neutropenia (febbrile) attesa con la chemioradioterapia, ridurre il rischio di complicanze legate alle infezioni e quindi accelerare il recupero del paziente rimane interessante. Bisogna considerare che due cose sono cambiate radicalmente dalla pubblicazione dello studio con esito negativo, dice il dottor Gomes: Da un lato, le tecniche di radioterapia sono oggi più avanzate e precise rispetto ad allora, il che riduce anche il rischio di tossicità. D’altra parte, all’epoca si utilizzava il CSF granulocito-macrofago, che esercitava il suo effetto su diverse cellule del sangue e il cui uso oggi non è più comune. Invece, il G-CSF si rivolge solo ai neutrofili.
Nel complesso, i risultati della profilassi primaria/secondaria della neutropenia febbrile sembrano incoraggianti. Gli effetti collaterali del G-CSF possono essere controllati con misure di supporto adeguate. Si consiglia cautela nei pazienti a maggior rischio di trombocitopenia. La selezione dei pazienti idonei deve essere fatta con attenzione e il monitoraggio è necessario.
In considerazione del fatto che si trattava di un’analisi post-hoc non pianificata e che lo studio non era stato condotto per questo scopo, non si dovrebbero trarre conclusioni affrettate per la pratica, hanno osservato le voci critiche nel successivo ciclo di discussione. I presentatori e il pubblico hanno concordato su un punto: c’è ancora bisogno di ricerca.
Messaggi da portare a casa
La sottoanalisi di un ampio studio di fase III fornisce nuovi spunti per la profilassi e il trattamento della neutropenia nel carcinoma polmonare a piccole cellule. L’uso di
Il fattore di stimolazione delle colonie di granulociti (G-CSF) con la chemioradioterapia concomitante è forse più sicuro di quanto si pensasse? Le principali società attualmente sconsigliano l’uso di routine; negli studi precedenti, sono aumentate le tossicità gravi. Tuttavia, da allora sono cambiate molte cose, come hanno scoperto gli autori dello studio alla Conferenza europea sul cancro al polmone di quest’anno a Ginevra.
Fonte: Conferenza europea sul cancro al polmone5-8 maggio 2017, Ginevra
Letteratura:
- Faivre-Finn C, et al.: CONVERT: Studio randomizzato internazionale di chemio-radioterapia concomitante (cCTRT) che confronta i programmi di radioterapia due volte al giorno (BD) e una volta al giorno (OD) nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato (LS-SCLC) e buon performance status (PS). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 8504).
- Smith TJ, et al: Raccomandazioni per l’uso dei fattori di crescita dei globuli rossi: aggiornamento delle linee guida della Società Americana di Oncologia Clinica. J Clin Oncol 2015; 33(28): 3199-3212.
- Klastersky J, et al: Gestione della neutropenia febbrile: Linee guida di pratica clinica ESMO†. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v111-v118. DOI: 10.1093/annonc/mdw325.
- Bunn PA Jr, et al: Chemioterapia con o senza fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato: uno studio prospettico randomizzato di fase III del Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995; 13(7): 1632-1641.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(3): 32-33
